163889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az egyik epimerben feldúsított 2,3,3alfa béta, 6alfa béta-tetrahidro-4béta(3-hidroxi-DEC-1-transz-enil)-2-oxo-5alfa-(P-fenilbenzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja 1972. III. 22. (IE 496) Elsőbbsége Nagy-Britannia, 1971. III. 22.(7469/71) Közzététel napia 1973. VI. 28. Megjelent 197S, VI.7. 163889 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 5/32, B 01 d 9/02 feltaláló Bowler Jean vegyész, Clarkson Richard vegyész. Macclesfield. Cheshire, Nagy-Britannia Tulairionos Imperial Chemical Industries Limited, London, Nagy-Britannia Eljárás a/.-egyik epimeiben feldúsított 2.3.3a/3.6a|3-tetrahidro-4|3-(3-liidroxi-dec-l -transz-enil)- 2-oxo-5a-(p-fenil-benzoiloxi)--ciklopenteno [b| furán előállítására 1 lalahnanvunk a pros/taglandinok szintézisénél felhasználható ko/hcnso teimeki k előállítására vonatkozik. I. vegyületek ál értékes luteohtikus tuluidonságokkal rendeikc/ö (I) kepktu 20-etil 9a. IIa I Mrilndro\i-s-cisz 13 transz prosz.ta diens.iv ( 15 ipimeiek os észtereik előállításánál-ko/benso termékként alkalmazh itok A 77Í 728 sz. helga sazhadalmi leírásban többek kozott j 20-ctil-9a. I ltfa. I"5-tnhidroxi-5-usz I í-transz prosztjdiensavat es észtereit ismertettük. A ttnti szabadalmi leírásban azt is közöltük, hogy az oldaliam hjn levő hidrovl- iso|x>rl kíinfiguárció|ábaii különbözőtormák eltérő biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. I dlalnia4ivunk alapia a/ a leiismerés, hogy a 2.3.3 a/3, 6a í-tetrahutro- 40-H luro\i dcc-1- transz-enill- 2-oxo- 5a-(plenil lxn/uilo\i) ciklopenteno |b| furán a 20-etil- 9a, IIa. I > inhidro\i-5-cis/ I 3 transz-proszladiénsav előállításánál felhasználható közbenső Unnék kristályosításkor mintegy 90'. epimert (valószínűiéi; ,u S-epimert) tartalmazó terméket szolgáltat es á/ anyalugok oszlojvkromatugráfiás kezelése után a lenti epimert mintegy 90'ií-os mennyiségben tartalmazó további termeket kapunk A fenti két Irakció összesen a tiszta epimer elméleti kiteimelése kb. SO'í-ának felel meg. A kapott dúsított közbenső terméket könnyen mintegy 90'? S-epimen tartalmazó 20-ctil-9u, IIa 15-trilvidroxi- 5-eisz-1 Mransz-.posztadiensawa alakíthattuk, melyből a tiszta S-ejnmer kristályosítás ut|an könnyen kinyerhető. (A leírásban hasznait ,,S-epiiuer" kifejezés arra az. eptmerre vonatkozik melv a 2,3.3a<i, 6;«3- lctrahidro-5o-hidro\i 40-(3 hidroxi- du 1-traiisZ-eniD- 2-oxo-5a-(p-fenilhenzoiloM)- uklopentcno |b| furán fentiekben leírt kristá Ivosttasa során kapott epimerrel azonos konfigurációjú.) Mcgiegyezztik, hogy .u R-epimerhcn teldusitott közbenső termei természetesen kimerhető és mintegy 90'? epimert lartjlmazo 2(Ktrl-9a, 11a 15-trihidroxi-5- cisz-1 3-transzpioszudicnsavva alakítható Az R-epimer azonban nem kristályos es ezert a 90"-Os termékből tiszta R-epimer csak 35 163889 15 ?o 25 » kromatográfiás utón nyerhető. A nem-kívánatos izomerben feldúsított közbenső termék továbbá a megfelelő ketonná oxidálható, melynek redukciója során az R- és S-alkoholok 50:50r

/í-os keveréke képződik, mely az eljárásba visszavezethető. Találmányunk tárgya eljárás az egyik epimerből legalább 75%-nyi mennyiséget tartalmazó (II) képletü közbenső termék előállítására azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyület epimerjeinek keverékét mely az egyik epimerből 50 75%-nyi mennyiséget tartalmaz. valamely oldószerből vagy oldószerelegybó'l kristályosítjuk és a kívánt feldúsított epimert a kristályos anyagból vagy az anyalúgokból izoláljuk. Az adott epimerhen feldúsított, belőle legalább 75%-nyi mennyiséget tartalmazó (II) képletű vegyület további mennyiségét a kristályosítási anyalúgokból egyszerű oszlopkromatográfiás módszerrel kaphatjuk. A kristályosításnál előnyösen etilaeetát-petroléter elegyet, petroléter-bcnzol elegyet vagy metanolt alkalmazhatunk és általában 3-ig terjedő számú egymás utáni kristályosítás kívánatos. Kristályosítási oldószerként igen előnyősnek bizony",; az etilaeetát-petroléter (f.p. 60-80 C°) elegy, mely 1 rész etilacetátra számítva 3 5 rész petrolétert tartalmaz. Az oszlopkromatográfiás módszert előnyösen szilikagéllel végezzük el. fcluálószerként előnyösen 1:9 arányú etilacetátmetiléndiklorid elegyet alkalmazhatunk. Eljárásunk előnyösen foganatosítási módja szerint 9,5 g 1:1 arányú p-fenil-benzoát-észter epimer-keveréket etilaeetátpetroléter (f.p. 60 80 C") elegyből háromszor kristályosítunk. Az anyalúgokat 300 g szilikagélen kromatografáljuk. 2 liter 1:9 arányú etilacetát-nietilénkloriUcleggyel az S-epimerbe-n dús frakciót és 500 ml etilacetáttal a maradék R-epnnerben dús frakciót éluáljuk. A 20-etil- 9a, 11a, 15-trihidroxi-5-eisz- 1.3-transz-prosztadiénsav C - 15 epimerjei az. egyik epimerből legalább 75'^-nyi mennyiséget tartalmazó (II) képletű közbenső termék fel-