163889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az egyik epimerben feldúsított 2,3,3alfa béta, 6alfa béta-tetrahidro-4béta(3-hidroxi-DEC-1-transz-enil)-2-oxo-5alfa-(P-fenilbenzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán előállítására

3 163889 4 használásával, a (III) -(IV)-»(V)-*(VI)~<VIIWVIII) általános képletekkel felvázolt reakció-sorozat szerint (mely képletekben THP jelentése tetrahidropirán-2-il-csoport ) oly módon állíthatók elő, hogy az eljárásnál az epimereket 50-50 %-nyi mennyiségben tartalmazó (II) képletű epimer-keverék helyett az egyik epimerbó'l legalább 75%-nyi mennyiséget tartalmazó (II) képletű közbenső terméket alkalmazunk. Az epimerbó'l (pl. az S-epimerbő!) legalább 75%-nyi mennyiséget tartalmazó (II) képletű vegyületet |S-epimer esetében a (III) képletű vegyület] a következőképpen alakíthatjuk a 20-etil-9a, 1 la, 1 5-trihidroxi-5-cisz- 13-transz- prosztadiénsav tiszta C-15 S-epimerjévé |A, reakcióséma|: a (III) képletű p-fenil-benzoát-észtert (IV) képletű diollá hidroli/áljiik melyet (V) képletű bisz-(tetrahidropiranil)-étern alakítunk. Az (V) képletű vegyület lakton-gyűrűjét diizobutilaluminiumhídriddel (VI) képletű laktollá redukáljuk, melyet (4-karboxi-butiD-trifenil-foszfónium- bromidból erős bázis jelenlétében képezett iliddel történő reagáltatással (VII) képletű savvá alakítunk. A két tetrahidropiranil-védó'esoport eltávolítása után legalább 75%-nyi S-epimert tartalmazó 20-etil-9a, 1 lul5-trihidroxi- 5-cisz- 13-transz- prosztadiénsavat kapunk, mely egyszerű kristályosítás után vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint mintegy 99,5'/- S-epimert tartalmazó terméket ad. A fenti eljárásnál felhasználható, az epimereket azonos mennyiségben tartalmazó keveréket a B-reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben THP jelentése tetrahidropirán-2-il-csoport és E jelentése p-fenil-benzoil-csoport. A (IX) képletű 5a-hidroxi-60-jód-4íi-metoximetil-2-oxo-2,3,3a#6a0-tetrahidro- ciklopenteno |b|-furánt p-fenil-benzoilkloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (X) képletű jód-észterből tri-n-butil-ónhidriddel a jódot lehasítjuk. Az ily módon kapott (XI) képletű észtert bórtribromiddal demetilezzük. majd az ily módon kapott (XIII) képletű alkoholt előbb piridinium-trifluor-acetáttal és diciklohcxilkarbodiimiddel. maid oxálsavval történő kezeléssel (XIII) képletű aldehiddé oxidáljuk. \ (XIII) képletű aldehidet dimetil-2oxo-nonil-foszlonatial reagáltatjuk, majd a kapott (XIV) képletű telítetlen ketont cinkbórhidriddel (II) képletű epimer-keverékké redukáljuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. /. példa 9,5 g (XIV) képletű .2,3,3a/J 6ajJ-tetrahidro-2-oxo4(J(3-oxo-dec-l-íransz-enil) -5a-(p-lcnil- bcnzoil-oxo- uklupcn teno |b|furán és 200 ml 1,2-dimetoxietán oldatához 0 C°-on 29,8 g 0,45 mólos 1,2-dimetoxi-etános cinkbórhidrid-oldatot adunk. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a buborékolás megszűnéséig telített nátriumhidrogéntartarát-oldatot adunk hozzá. Ezután 1 liter etilacetátot adunk hozzá, a szerves réteget elválasztjuk, telített konyhasó-oldat és víz 1:1 arányú elegyével mossuk, majd szárítjuk. Az oldószereket ledesztilláljuk. A kapott termék |(II) képletű végyület| a 2,3.3a0, 6a0-tetrahidro-4íM3-hidroxidec-l-transz-enil)-2-oxo- 5a-(p-fenil- benzoil-oxi) -ciklopenteno |b|-furán R- és S-epimerjcinek azonos súlyarányú keverékéből áll (kitermelés: 83%;) Rf 0,4 és 0,5 szilikagélen vegiehajlotl vekonyretegkromatogialálással; eló'hívószer 1 :1 arányú etilacetát- benzol elegy. A kiindulási anyagként felhasznált 2.3,3a(3, 6atf-tetrahidro-2-oxo-4(3 (3-oxo-dee-l-transz- enil)- 5a -(p-fenilbenzoiloxi)- ciklopenteno |b|-furánt a következőképpen állíthatjuk elő: 74,3 g p-fenil-benzoilklorid és 220 ml vízmentes piridin oldalához SO r°-<in 100.8 g (IX) képletű 5a-hidroxi- 60-jód-4/3metoximeti)-2-oxo- 2,3,3a/3, 6aj3-tetrahidro - ciklopenteno |b| luraiu adunk. A reakeióelegyet 2 oran at keverjük, majd 1200 ml etilauetát és 560 ml 2 n sósavkeverékébe öntjük. A szerves réteget 2 n sósavval és konyhasó-oldattal mossuk. majd szárítjuk Az etilacetátot ledesztilláljuk és a maradékot 2:3 arányú petroléter-benzol elegyből átkristályosítjuk. A kapott t\) keplclu vegyültI 133-136 C -on olvad. 86,5 g fenti, (X) képletű, vegyület 250 ml benzolos oldatához 66,3 g tri-n-butil-ónhidrid 250 ml ben'olos oldatát, majd 0,487 g a,a-azo-bisz-izobutironitrilnek 30 ml benzollal ö képezett oldatát adjuk és a reakeióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Az oldószert ledesztillatjuk és a maradékot pentánnal kezeljük. Fehér szilárd anyag alakjában (XI) képletű vegyületet kapunk. O.p.: 99 - 100 C". 40,2 g fenti vegyületnek 800 ml metilénkloridda! készített 10 oldatához -78 C°-on argon- atmoszférában 65 ml bórtribromidnak 120 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 60 C" alatt maradjon. Az adagolás befejezése után az elegyet 0 C"-ra hagyjuk felmelegedni es 2,:> oran at keverjük. Óvatosan 250 ml étert adunk .,- hozzá és az oldatot erős keverés közben 600 ml jéghideg telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük A szerves réteget elválasztjuk és a vizes fázist 3x300 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott (XII) képletű vegyület 143-145 C"-on olvad. 20 42 g fenti vegyületnek 180 ml dimetilszulfoxid és 180 ml benzol elegyével készített oldatához 49,6 g diciklohexilkarbodiimidet és 11,6 g piridinium-trífluor acetátot adunk \/ elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 30,4 g oxálsavnak 800 ml etilacetáttal készíteti oldalai adjuk hozza. ^,- A szilárd anyagot leszűrjük és a szürletet konyhasó-oldat és víz 1:1 arányú elegyével mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószereket ledesztilláljuk. A kapott (XIII) képlelű vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel. A 150 ml 1 mólos hexános n-butil-litium-oldatot nitro-30 gén-atmoszférában 78 C"-on 1 8,6 g dimetil-metil-foszfonát vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához adunk. 10 perc múlva 12,9 g etil-oktanoát 20 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük be és az elegyet 4 órán át -78 C"-on keverjük. A reakeióelegyet ecetsavval semlegesítjük és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml éter és 20 ml víz elegyével kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és konyhasó-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot buborékoló desztillációs berendezésben 215 C'"-os kemence hőmérsékleten 0,1 Hgmm nyomáson ledcsztilláljuk. Dimetil-2-oxo-40 nonil-foszfonátot kapunk. 9.8 g dimetil-2-oxo-nonil-foszfonát 100 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etános oldatát 78 C-on 27,5 ml 1,2-mólos hexános n-butil-litium-oldattal kezeljük és az elegyet 15 percen ál keverjük. Az elegyhez 10,4 g (XIII) képletű aldehid 50 ml 1,2-dimetoxi-etános oldatát adjuk, a reakeióelegyet 1 óra *5 múlva jégecettel semlegesítjük és az oldószereket vákuumban 35 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten lcdesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilénkloridot alkalmazunk. Átlátszó olaj alakjában a kívánt (XIV) képlelű kiindulási anyagot kapjuk. Rf - 0,5 (1:3 gg arányú etilacetát-benzol elegyben). 2. példa Az 1. példa szerint előállított terméket etilacetát és 55 petroléter (f.p. 60-80 ("") 1:3-5 arányú elegyéből l'rakeionáltan háromszor kristáKosítjuk. A kapott kiistályos termék a 2.3,3a#, 6a(Metahidro-4i)-(3-lmlioxi-dec-l-liansz-cnilj -2-oxo-5a-(p-fenil-bcnzoiloxi)ciklopenteno |b|furán, mely mintegy 90% S-epimert tartal-CQ maz. Az anyalúgokat 300 g szilikagélt tartalmazó oszlopon adszorbeáltatjuk, az oszlopot mintegy 2 liter 1 :9 térfogatarányú etilacctát-metilénklorid eleggyel eluáljuk. Az eluátumból az oldószereket ledesztilláljuk és ily módon további mennyiségű hidroxi- decenil-ciklopenteno |b| furánl kapunk, mely mintegy 90% S-epimert tartalmaz. A két frakciót -65 melyek mintegy 90% S-epimert tartalmaznak egyesítjük és a 20-etil- 9a, Ha, 15-trihidroxi-5-cisz- 1 3-transz-prosztadiénkarbonsav S-epimerjének szintéziséhez további tisztítás nélkül 2