163827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-en keresztül kapcsolódó biciklusos heteroaromás vegyületek előállítására
163827 3 Kifejezetten meglepő, hogy a találmány szerinti reakció során pirazolo-(l,5-c)-pirimi dinek keletkeznek, mert a technika állásának ismeretében az volt várható, hogy a j3-triketonok és hidrazin-származékok közötti reakció N-aminok-piridonok képződéséhez vezet (Bedekar, Kaushal és Deshapande, J. indián chem. Soc. 12, (1935) 465-469)). Ha kiindulási anyagokként 2,4,6-heptántriont és aminoguanidin-hidrokloridot alkalmazunk, a reakció lejátszódását a csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlet szemlélteti. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű ß-triketonokat oly módon állítjuk elő, hogy 1. 3-acil- -6-alkil-4-hidroxi-piron-2 vegyületeket koncentrált sósavval acil-lakton átrendeződésnek vetünk alá és az így képződött 7-pironokat báriumhidroxiddal a (3-triketonok báriumsóivá alakítjuk. Ezekből a keto-vegyületeket könnyen szabaddá tehetjük (J. R. Bethell és P. Maithland, J. chem. Soc. (1962) 375-3758), 2. terminális CH3 -csoportokat tartalmazó di-litium(nátrium,-kálium)-j3-diketonokat alifás, aromás vagy heteroaromás észterekkel acilezünk (R. J. Light és Ch. R. Hauser, J. org. Chem. 25, 538-546 (1960), St.D. Work és Ch. R. Hauser, J. org. Chem. 28, 725-730 (1963), M. L. Mües, Th. M. Harris és Ch. R. Hauser, J. Org. Chem. 30, 1007-1011(1965)), 3. alifás vagy cikloalifás ketonok enaminjait trietilamin jelenlétében savkloridokkal reagáltatjuk 1 :2 molarányban (1.070.163 sz. német szabadalmi leírás). A találmány szerinti eljárásban alkalmazható II általános képletű j3-triketonok példáiként megnevezzük az alábbiakat: 2,4,6-heptántrion, 2,4,6-oktántrion, 2,4,6-dekántrion, 8-metil-2,4,6-nonántrion, 1,1,1 -trimetil-2,4,6-heptántrion, 1 -fenil-1,3,5-hexántrion, 1 -fenil-2-metil-1,2,5-hexántrion, 1 fenil-1,3,5-heptántrion, 1-fenil-1,3,5-oktántrion, 1-fenil-l ,3,5-nornántrion, l-fenil-6-metil-l ,3-5-heptántrion, l-fenil-7,7-dimetil-l,3,5-heptántrion, 1,6-difenil-l ,3,5-pentántrion, 1 -(2-oxociklohexil)-1,3-butándion, 1 -(2-oxocikopentil)-1,3-butándion, 1 -(2-oxocikloheptií)-1,3-butándion, l-(2-oxiciklohexil)-3-fenil-l,3-propándion, 2,6-diacetil-ciklohexán-l ,-on, 2,6-dipropionil-ciklohexán-1 -on, 2,6-dibutiril-ciklohexán-l -on, 2,6-diizopropionil-ciklohexán-l-on, 2,6-diizobutilil-ciklohexán-l -on, 2,6-dibenzoil-ciklohexán-l -on, 2,6-diacetil-ciklopentán-l-on, 2,6- dipropionil-ciklopentán-1 -on, -6,diizoprdpionil-ciklopentán-l-on, 4 2,6-dibutiril-ciklopentán-1 -on, 2,6-dibenzoil-ciklopentán-l -on, 2,6-diacetil-cikloheptán-l -on, 2,6-dipropionil-cikloheptán-1 -on, 5 2,6-diizopropionil-cikloheptán-l-on, 2,6-dibutiril-cikloheptán-l -on, 2,6-dibenzoil-cikloheptán-1 -on, A másik kiindulási anyagként alkalmazott III általános képletű hidrazin-származékok ismertek vagy JQ ismert eljárással állíthatók elő. Példaképpen megnevezzük az alábbi vegyületeket: tioszemikarbazid, szemikarbazid, aminoguanidin, ^ 2-hidrazino-imidazolin, 2-hidrazino-imidazol, 2-hidrazino-3,4,5-6-tetrahidro-pirimidin, 2-hidrazino-benzimidazol, 2,Wdrazino-4,5,6,7-tetrahidro-lH-l,3-diazepin, ^ 3-hidrazino-4,5-dihidro-l H-2,4-benzodiazepin, 2-hidrazino-3,4-dihidro-kinazolin és azok sósavval, szénsavval, salétromsavval és kénsawal képezett sói. 25 Hígítószerként előnyösen vizet alkalmazunk, adott esetben azonban szerves oldószereket is használhatunk, így dioxánt, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, és alkoholokat, valamint híg savakat vagy víz és szerves oldószerek elegyeit. 30 A reakcióhőmérséklet körülbelül 0 C° és 150 C° közötti előnyösen, kb. 100 C°. A reakciót általában normál nyomáson valósítjuk meg. A találmány szerinti eljárás megvalósításakor kb. 1 35 mól ß-triketont 1 liter vízben kb. 1 mól hidrazinvegyülettel reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással előállítható pirazolo(l,5-c)-pirimidinek színtelen, kristályos anyagok, amelyek a reakció befejeződése után többnyire kris-40 tályos alakban válnak le. Amint a fentiekben már említettük, az új eljárással előállítható az új vegyületek kemoterápiás hatást mutatnak. Kemoterápiás hatásukat in vitro határoztuk meg a 45 Trichomonas vaginalis-szal és Entamoeba histolyticaval szemben. Különösen a 7-tiono-pirazolo-(l,5-c)-pirimidinek mutatnak nagyon jó Trichomonas-t és amőbákat irtó hatást in vitro. 50 A Trichomonas vaginalis-szal végzett kísérleteket megbetegedett személyből izolált törzzsel végeztük, amelyet 1957 óta átoltásokkal emésztett húsleveskultúrában tartottunk. Az in vitro vizsgálathoz 48 órán át tenyésztett 55 kultúrából összegyűjtött anyagot használunk. A szilárd táptalaj előkészíTett furataiba 4,5 cm3 Trichomonas-t tartalmazó oldatot helyezünk, amelyhez hozzáadjuk a megfelelően hígított vizsgálandó anyag 0,5 cm3 mennyiségét. A kultúrát 37 C°-on 48 órán 60 keresztül tenyésztjük. A Trichomonas-t ölő hatást a
