163826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo [1,5-c]-pirimidinek előállítására
163826 ásványi savas sóival reagáltatunk savak jelenlétében 0 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten. Kifejezetten meglepő, hogy a találmány szerinti eljárás esetén pirazolo-(l,5-c)-pirimidin vegyületek képződnek, ugyanis a technika állásának ismeretében az volt várható, hogy a reakció az a- vagy y -piranonok és hidrazinszármazékok közötti reakciónak megfelelően megy végbe, és a megfelelően szubsztituált N-amino-piridonok keletkeznek (Pechmann és Mills, Chem. Ber. 37, 3836 és Thomas és Marxer, Helv, Chim. Acta 43, 469(1960)). Ha kiindulási anyagokként a—7-diacetil-acetecetsavat és aminoguanidin . H2 C0 3 -t alkalmazunk, a reakciólejátszódását a csatolt rajz szerinti a) reakcióegyenlet szemlélteti. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű 3,6-diszubsztituált 4-hidroxipiron-2 vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy 1. 6-alkil4-hidroxipiron-2 vegyületeket trifluorecetsav jelenlétében 80 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten karbonsavklQridokkal reagáltatunk 1 :1 mól arányban (E. Marcus, J. F. Stephen és J.. Chan, Journal of Heterocyclic Compounds (1969) 6,13-22), 2. a, a,-acetondikarbonsavat karbonsavkloridokkal feleslegben reagáltatunk 100 C° hőmérsékleten, így 5-karboxi-3-acil-6-alkil-4-hidroxipiron-2 vegyületeket kapunk, amelyekből vizes lúggal (1:1 mól arány) vízfürdőn végzett dekarboxilezéssel a kívánt 3-acil-6-alkil-4-hidroxi-piron-2 vegyületeket kapjuk (Pechmann és Meyer, Liebigs Ann. 273, 186-214 (1893)). A kiindulási eljárásban alkalmazható II általános képletű 6-alkil-3-acil-4-hidroxipiron-2 vegyületek példáiként megnevezzük az alábbiakat: 6-metil-3-karboximetil-4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-karboxietil-4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-karboxiprolil-4-hidroxi-piron-2, 6-metilmetil-3-karboxiizopropil-4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-karboxibutil-4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-karboxiizobutil-4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-karboxi-terc.-butil-4-hidroxi-piron-2, 6-etil-3-karboxietil-4-hidroxi-piron-2, 6-etil-3-karboxipropil-4-hidroxi-piron-2, 6-etil-3-karboxiizopropil-4-hidroxi-piron-2, 6-etil-3-karboxibutil-4-hidroxi-piron-2, 6-etil-3-karboxiizobutil-4-hidroxi-piron-2, 6-etil-3-karboxi-terc.-butil-4-hidroxi-piron-2, 6-propil-3-karboxipropil-4-hidroxi-piron-2, 6-propil-3-karboxiizopropil-4-hidroxi-piron-2, 6-propil-3-karboxibutil-4-,hidroxi-piron-2, 6-propil-3-karboxiizobutil-4-hidroxi-piron-2, 6-propil-3-karboxi-terc.-butil-4-hidroxi-piron-2, 6-izopropü-3-karboxiizopropil4-hidroxi-piron-2, 6-butil-3-karboxiizobutil-4-hidroxi-piron-2, 6-butil-3-karboxi-terc.-butil- 4-hidroxi-piron-2, 6-izobutil-3-karboxiizobutil-4-hidroxi-piron-2, 6-terc.-butil-3-karboxi-terc.-butil-4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-karboxifenil-4-hidroxi-piron-2, 6-etil-3-karboxifenil-4-hidroxi-piron-2, 6-propil-3-karboxifenil-4-hidroxi-piron-2, 6-butil-3-karboxifenil4-hidroxi-piron-2, 2 6-fenil-3-karboxifenil4-hidroxi-piron-2, 6-izopropil-3-karboxifenil4-hidroxi-piron-2, 6-izobutü-3-karboxifenil4-hidroxi-piron-2, 6-terc.-butil-3-karboxifenil4-hidroxi-piron-2, 5 6-metil-3-(4-klórfenil)4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-(3-klórfenil)4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-(2-klórfenil)4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-(4-nitrofenü)4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-(2-nitrofenil)4-hidroxi-piron-2, 10 6-metil-3-(2,6-biklórfenil)4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-(3,4-diklórfenil)4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-(2,4-diklórfenil)4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-(4-metoxifenil)4-hidroxi-piron-2, 6-metü-3-(6-fluorfenil)4-hidroxi-piron-2, 15 6-metil-3-(2,6-dimetilfenil)4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-karboxipiridil4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-karboxiimidazolil4-hidroxi-piron-2, 6-metil-3-karboxipirazolil-4-hidroxi-piron-2, A másik kiindulási anyagként alkalmazott III 20 általános képletű hidrazin-származékok ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. Példaképpen megnevezzük az alábbi vegyületeket: tioszemikarbazid, szemikarbazid, 25 aminoguanidin, 2-hidrazino-imidazolin, 2-hidrazino-imidazol, 2-hidrazino-3,4,5,6-tetrahidropirimidin, 2-hidrazino-benzimidazol, 30 2-hidrazino4,5,6,7-tetrahidro-lH-l ,3-diazephin, 3-hidrazino4,5-dihidro-lH-2,4-benzodiazepin, 2-hidrazino-3,4-dihidro-kinazolin és azok sósavval, szénsavval, salétromsavval és kénsavval képezett sói. 35 A találmány szerinti reakciót savak jelenlétében valósítjuk meg, amelyek egyidejűleg hígítószerként is szolgálnak. Előnyösen tömény sósavat használunk. A reakcióhőmérséklet körülbelül 0 C° és 150 C° közötti, előnyösen 80 C° és 110 C° közötti. A 40 reakciót normál nyomáson végezhetjük. A találmány szerinti eljárás megvalósításakor 1 mól 2,6-diszubsztituált 4-hidroxi-piranon-2 vegyületre 1 mól hidrazin-vegyület és 140 ml koncentrált sósavat adagolunk. 45 A találmány szerinti eljárással előállítható pirazolo(l,5-c)-pirimidinek színtelen, krisátlyos anyagok, amelyeket úgy kapunk, hogy a savas reakcióelegyhez nátriumhidroxidot vagy ammóniát adunk. Amint a fentiekben már említettük, az új eljárással 50 előállítható új vegyületek kemoterápiás hatást mutatnak. Kemoterápiás hatásukat in vitro határoztuk meg a Trichomonas vaginalis-szal és Entamoeba histolyticaval szemben. 55 Különösen a 7-tiono-pirazolo-(l,5-c)-pirimidinek mutatnak nagyon jó Trichomonas-t és amőbákat irtó hatást in vitro. A Trichomonas vaginalis-szal végzett kísérleteket megbetegedett személyből izolált törzs-zsel végeztük, 60 amelyet 1957 óta átoltásokkal emésztett húsleveskultúrában tartottunk.
