163812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminopurin-glikozidok előállítására

163812 5 közvetlenül (I) általános képletű végtermékké alakulnak. Az R1

helyén rövidszénláncú alkilamino-csoportot és R2

helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a jnegfelelő 6-halogén-vegyületeket, előnyösen a 6-klór-vegyületeket pl. vizes közegben a megfelelő rövidszénláncú alkilaminokkal reagáltatjuk. A fenti reakcióban kiindulási anyagként felhasznált 6-halogén-vegyületeket a megfelelő 6-tio-származékok halogénezésével állíthatjuk elő. A 6-tio-vegyületek előállítása során a megfelelő 6-amino-származékot - azaz a 9-(|3-arabinofuranozil)-adenint -diazotálásnak és hidrolízisnek vetjük alá, majd a kapott hipoxatin-származékot acilezzük, a képződött terméket foszforpentaszulfiddal reagáltatjuk, végül az acil-csoportot eltávolítjuk [Reist és mtsai: J. Org. Chem. 27, 3274 (1962)]. Az R1

helyén amino- vagy rövidszénláncú alkilamino-csoportot és R2 helyén amino-csoportot vagy hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az anomer xilozidokból állíthatjuk elő a megfelelő lixozidokon keresztül. A reakciót Reist és mtsai módszerével végezzük [J. Org. Chem. 27, 3274 (1962), Biochemistry 3,15-18 (1964)]. A fenti szintézis során az (I) általános képletű vegyületek előállításának utolsó lépésében a megfelelő 2,3-anhidro-|3-D-lixofuranozil-származékot közömbös oldószerben, pl. vizes dimetilformamidban nátriumacetáttal reagáltatjuk. A reakció során gyűrűhasadás megy végbe. A lixofuranozil-vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 9-(2-0-metánszulfonil-(3--D-xilofuranozil)-származékot megfelelő alkoholos alkoxid-oldattal, például metanolos nátriummetoxidoldattal epoxid-képzésnek vetjük alá. A kiindulási xilofuranozil-vegyület előállítását a következőkben ismertetjük. A 2. és 6. helyzetben helyettesítőket hordozó 9-(j3-D-xilofuranozil)- purinvegyületet etánszulfonsavat tartalmazó acetonnal kezeljük. A kapott 9-(3,5-0-izopropilidén-j3-D-xilofuranozil)-származékot metánszulfonilkloriddal reagáltatjuk, majd a képződött 2-metánszulfonil-vegyület izopropilidén-védőcsoportjait hidrolízissel, például vizes ecetsavas kezeléssel lehasítjuk. Az így kapott 9-(2-0-metánszulfonil-j3-D-xilofuranozil)-származékot használjuk fel a korábban ismertetett reakcióban kiindulási anyagként. A 2,6-helyettesített-9-(j3-D-xilofuranozil)-purint 1,2,3,5-tetra-O-acetil-D-xilofuranóz és a szabad aminő-csoporton acil-, előnyösen acetil-védőcsoportot hordozó helyettesített purinvegyület kondenzációjával állíthatjuk elő. A 2-amino-6-etilamin-xilofuranozü-purint például úgy állíthatjuk elő, hogy xilofuranózt 2-acetamido-6-klór-purinnal kondenzáljuk, majd az elegyhez etilamint adunk, és az acetamido-csoportot hidrolízissel elbontjuk. A találmány szerinti eljárással tehát (I) általános képletű vegyületeket, és azok gyógyászatüag alkalmazható sóit állítjuk elő. Különösen előnyösek az R2 6 helyén amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, és ezen belül az R1 helyén ugyancsak amino-csoportot tartalmazó származékok. A találmány szerint előállított vegyületeket em-5 lősök (pl. egér, patkány, kutya, ember stb.) DNA-vírusfertőzéseinek kezelésére használhatjuk fel. A megfertőzött, illetve fertőzésnek kitett emlősnek hatásos, de nem toxikus mennyiségű I általános képlettel rendelkező vírusellenes vegyületet adunk be. 10 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 15 1. példa 2,6-Diazido-9-(2,3,5-tri-0-benzil-ß-D-arabinofuranozilj-purin 2,1 g 2,6-diklór-9-(2,3,5-tri-0-benzil-|3-D-arabino-20 furanozil)-purin 8 ml metanollal és 2 ml acetonnal készített oldatát 440 mg (2 molekvivalens) nátriumazid jelenlétében 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kivált nátriumkloridot kiszűrjük, és a szűrletet közvetlenül felhasználjuk a következő re-25 dukciós lépésben. A szűrlet 2,6-diazido-9-(2,3,5-tri-0-benzil-|3-D-arabinofuranozil)-purint tartalmaz [abszorpciós maximum 95%-os etanolban: 245,270 (váll) és300ny/]. 2. példa 2,6-Diamino.9-(2,3,5-tri-0-benzil-ß-D-arabinofuranozilj-purin 35 Az 1. példában kapott terméket 5%-os pelládium/ csontszén katalizátor jelenlétében, 25 C°-on, 2 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. 4 óra elteltével a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 1,88 g mara-40 dékot 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 1,0 g halványsárga, kristályos, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint egységes, 158-159 C°-on olvadó terméket kapunk, amely elemi analízis alapján 2,6-diamino- 9 - ( 2,3,5-tri-0-benzil-|3-D-arabinofuranozil)-purinnak 45 bizonyult. 2,6-diklor-9-(2,3,5-tri-0-benzil-ß-D-arabinofuranozil)-purinból kiindulva a 2,6-diamino-9-(2,3,5-tri-0-benzil-j3-D-arabinofuranozil)-purin előállításának összhozama 51% volt. 3. példa 2,6-Diamino -9-f' ß-D-arabinofuranozilj-purin 1,0 g a 2. példában előállított vegyülethez 200 ml 55 folyékony ammóniát adunk. Az elegyhez kis részletekben addig adunk fémnátriumot, amíg az elegy kék színe néhány percre állandósul. Az elegyhez a kék szín eltűnéséig kristályos ammóníumkloridot adunk. Az ammóniát nitrogénáramban elpárologtatjuk, és a 60 maradékot 50 ml benzollal eldörzsöljük. Az oldhatat-