163806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-bifenilil)-4-oxo-vajsavamidok előállítására

163806 5 6 savat, borkősavat, borostyánkősavat, citromsavat, adipinsavat, fumársavat vagy maleinsavat használhatunk. A kiindulási anyagként használt II általános képletü 5-(4-bifenilil)-2(3H)-furanonok a megfelelő bifenilek borostyánkősavanhidriddel való Friedel-Crafts módszer szerinti acilezésével készült 4-(4--bifenilil)-4-oxo-vajsavaknak dehidratálószerrel, például ecetsavanhidriddel 80-100 C°-on való reagáltatásával állithatók elő. Az V általános képletü vegyületeket szintén a megfelelő 4-(4-bifenilil)-4-oxo-vajsavakből észterezéssel, illetve valamely megfelelő savhalogeniddel való reagáltatással állitjuk elő. A VI és X általános képletti vegyületeket valamely megfelelő bifenilnek maleinsavanhidriddel, illetve borostyánkősavanhidriddel való Friedel-Crafts-módszerrel történő acilezésével, majd a kapott savnak a megfelelő amiddá való átalakításával kapjuk. A VII általános képletü vegyületeket a megfelelő bifenilnek magnéziumreszelékkel való reagáltatásával állitjuk elő. A IX általános képletü vegyületeket valamely bifenilnek 3-bróm-propionilhalogeniddel való Friedel-Crafts reakciójával, majd ezt követően alkálicianiddal való átalakítással kapjuk. Az előzőkben használt bifenileket például a megfelelő fenildiazóniumsőkból benzollal, illetve halogénbenzollal vagy a megfelelő anilinekből benzollal, illetve halogénbenzollal egy salétromsavas-észter jelenlétében való reakcióval állithatjuk elő. A találmány szerint előállitott I általános képletü uj vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban jő gyulladást csökkentő hatásuk van. A gyulladást csökkentő hatást és elviselhetőséget például a következő vegyületeknél vizsgáltuk: A = 4-(4-bifenilil)-4-oxo-vajsavamid, B = 4-(2'-amino-4-bifenilil)-4-oxo-vajsavamid, C = 4-(3'-klór-4-bifenilil)-4-oxo-vajsavamid. A vegyületek antiexszudativ hatását patkány hátsó mancsán kiváltott kaolin-ödéma és karrageninödéma esetében, továbbá patkányokon perorális beadással fekélyt okozó hatásukat és akut toxicitásukat vizsgáltuk a fenilbutazonnal összehasonlitva. A kaolin-ödémát Hillebrecht módszerével lArzneimittel-Forsch. 4^ 607 (1954)] 0,85 %-os nátriumklorid oldattal készült 0,05 ml 10 %-os kaolin szuszpenziónak a talpba való befecskendezésével váltottuk ki. A mancs vastagságot Doepfner és Cerletti módszerével [int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)] határoztuk meg. 120-150 g sulyu him FW 49 jelű patkányoknak az ödéma kiváltása előtt 30 perccel gyomorszondán beadtuk a vizsgálandó anyagot. Az ödéma kiváltása után 5 órával összehasonlítottuk a vizsgálandó anyaggal kezelt állatok és a látszólag kezelt kontrollállatok átlagos gyulladási értékeit. Grafikus extrapolálással a különböző adagokkal elért százalékos gátlási értékekből meghatároztuk azt az adagot, amely a duzzanat 35 %-os csökkenéséhez vezetett (ED35). A karragenin-ödéma kiváltását Winter és munkatársai módszere szerint [Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111_, 544 (1962)] 0,85 %-os nátriumkloridoldattal készült 0,05 ml 1 %-os karragenin-oldatnak a talpba való befecskendezésével yégeztük. A vizsgálati anyagokat az ödéma kiváltása előtt 60 perccel adtuk be. Az ödémát gátló hatás értékelését az ödéma kiváltása után 3 órával mért értékekből végeztük. A többi részlet megegyezett a kaolin-ödémával vázolttal. A fekélyt okozó hatás vizsgálatát különböző nemű (1:1 arányú) FW 49 jelű 130-150 g sulyu patkányokon végeztük. Az állatok a vizsgálati anyagból három egymást követő nap, naponta egyszer tilózban eldörzsölve gyomorszondán át kaptak. Az utolsó beadás után 4 órával az állatokat leöltük. A gyomor és a duodenum nyálkahártyáján megvizsgáltuk a fekélyesedést. Azoknak az állatoknak a százalékos arányából, amelyek a különböző adagok hatására legalább egy fekélyt mutattak, Litchfield és Wilcoxon módszerével ]}<> Pharmacol, exp. Therap. .96, 99 (1949)] meghatároztuk az ED50 értékét. Az akut toxicitást (LDCQ) 135 g átlagos sulyu azonos arányú him és nőstény FW 49 jelű patkányokon perorálisan határoztuk meg. Az anyagokat tilózban eldörzsölve adtuk be. Az LD50 értékét Litchfield és Wilcoxon módszerével azoknak az állatoknak a százalékos arányából határoztuk meg, amelyek a különböző adagok hatására 14 nap alatt elpusztultak. A terápiai szélesség mértékéül szolgáló terápiai indexet a fekélyt okozó hatás ED50 értékének, illetve a patkányokon meghatározott perorális LD5Q értékének és a patkányokon meghatározott antiexszudativ hatás (kaolin- és karragenin-ödéma vizsgálatában) ED35 értékének hányadosaiból képeztük. A nevezett vegyületek előnyös gyulladást csökkentő hatása felülmúlja az ismert fenilbutazonét (1. táblázat). Toxicitásuk és a gyomor nyálkahártyáját kárositó hatásuk azonban elmarad a fenilbutazoné mögött. A vizsgálatok eredményéből kapott lényegesen kedvezőbb terápiás indexek azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek terápiás szélessége sokkal kedvezőbb, mint a gyomor számára korlátozottan elviselhető fenilbutazoné (2. táblázat). A 4-fenil-4-oxo-vajsavamidokismert vegyületek, előállításukat N.H. Cromwell és K.E. Cook [j. Am. Chem. Soc. 80, 4573-4577 (1958)] és R. Chiron és Yves Graff (Bull. Soc. Ghim. France 1970, 575-583) közlik a fiziológiai hatásuk ismertetése nélkül. A következő példák szemléltetik a kiindulási vegyületek előállítását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A) példa 5-(2'-Klór-4-bifenilil)-2(3H)-furanon 28,8 g (0,1 mól) 4-(2'-klőr-4-bifenilil)-4-oxo-vajsavat 30 ml ecetsavanhidriddel 4 óra hosszat nitrogénatmoszférában és keverés közben forró 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3