163805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-bifenilil)-4-hidroxi-vassavamidok előállítására
163805 5 6 A kaolin-ödémát Hillebrecht módszere szerint [Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)] 0,05 ml, 0,85%-os nátriumklorid-oldattal készült 10%-os kaolin szuszpenziónak a talp bőre alá történő befecskendezésével idéztük elő. A talp vastagságát Doepfner és Cerletti módszerével [int. Arch. Allergy Immunol. L2, 89 (1958y határoztuk meg. 120-150 g sulyu him FW 49 jelű patkányoknak 30 perccel az ödéma kiváltása előtt gyomorszondán beadtuk a vizsgálati anyagot. Az ödéma kiváltása után 5 órával összehasonlítottuk a vizsgálati anyaggal kezelt állafok és az "álkezelt" kontroll állatok átlagos gyulladási értékeit. A különböző nagyságú adagokkal elért százalékos gátlási értékek grafikus extrapolálásával meghatároztuk azt az adagot, amely a duzzanat 35%-os csökkenéséhez vezetett (ED35). A karragenin-ödémakiváltása Winter és munkatársai szerint [Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill, 544(1962)| történt 0,85%-os nátriumklorid-oldattal készült 0,05 ml 1%-os karragenin-oldatnak a talp bőre alá való befecskendezésével. A vizsgálati anyagot az ödéma kiváltása előtt 60 perccel adtuk be. Az ödémagátlő hatás kiértékeléséhez az ödéma kiváltása után 3 órával mért értékeket használtuk. A vizsgálat további részletei megegyeznek a kaolin-ödémánál megadottakkal. A fekélyt okozó hatás vizsgálatát 130-150 g sulyu vegyes ivaru (1:1) FW49 jelű patkányokon végeztük. Az állatok 3 egymást követő napon naponta egyszer gyomorszondán keresztül tilózban eldörzsölt vizsgálati anyagot kaptak. Az utolsó beadás után 4 órával az állatokat megöltük. A gyomor és a duodenum nyálkahártyájának fekélyesedését megvizsgáltuk. Azoknak az állatoknak a százalékos arányából, amelyeknél a különböző nagyságú adagok hatására legalább egy fekély kifejlődött, Litchfield és Wilcoxon módszerével Q. Pharmacol, exp. ' Therap. 96^ 99 (1949)] kiszámítottuk az ED50 értékét. Az akut toxicitást (LD50) 135 g átlagos sulyu him és nőstény patkányokon (FW 49) perorálisan határoztuk meg. Az anyagokat tilózban eldörzsölve adtuk be. Az LD50 értékének kiszámítását Litchfield és Wilcoxon módszerével végeztük azoknak az állatoknak a százalékos arányából, amelyek a különböző nagyságú adagok hatására 14 napon belül elpusztultak. A terápiás szélesség mértékéül szolgáló terápiás indexet a fekélyt okozó hatás EDgg értékének, illetve a patkányok perorális LD50 értékének és a patkányokon mért antiexszudativ hatás (kaolin- és karragenin-ödéma vizsgálat) ED50 értékének hányadosa szolgáltatta. A vizsgált vegyületek felülmúlják előnyös gyulladást csökkentő hatásukban az ismert fenilbutazont (1. táblázat). Toxicitásuk és a gyomor nyálkahártyáját kárositó hatásuk azonban kisebb a fenilbutazonénál. Az eredményekből kapott lényegesen kedvezőbb terápiai indexek (2. táblázat) alapján a vegyületek jelentősen nagyobb terápiai szélességben használhatók, mint a gyomor számára nehezen tűrhető fenilbutazon. Az I általános képletü vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel álló 4-hidroxi-4-fenil-vajsavamidokat N. H. Cromwell és K. E. Cook [j. Am.Chem.Soc. 80, 4573-4577 (1958^ , R. Fit-A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. 10 15 20 25 30 á z Al g/kg 64 DO1* 00 30 n átL 60 . 65 1. táblázat Kaolin-Karragenin-ödéma Akut -toxicitás Fekélyt okozó hatás Anyag -ödéma ED35 p.os mg/kg ED35 p.os mg/kg LD50 P. os ED50 p.os Anyag -ödéma ED35 p.os mg/kg ED35 p.os mg/kg 'Tűrési határ mg/kg 95%-os valószínűségnél mg/kg Tűrési határ 95%-os valószínűségnél fenilbutazon 58 69 864 793-942 106 82-138 A 49 55 > 30001) 187 163-215 B 32 43 1400 1177-1666 1352 ) C 42 35 1530 1224-1867 > 4003 > 1) 3000 mg/kg : 1/10 elpusztult; 2) grafikusan átlagolva; 3) 400 mg/kg : 6/20 fekély tin és L. S. Morris [Liebigs Ann. Chem.256. 156 (1889)3 és R -R - Russel és c - A. van der Werf [J. Am. Chem. Soc. 69* 11 (1947)]] ismertetik 60 fiziológiai hatásuk, illetve farmakológiai alkalmazhatóságuk emlitése nélkül. 3
