163805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-bifenilil)-4-hidroxi-vassavamidok előállítására
163805 3 • . 4 b) Egy IV általános képletU H -(4-bifenilil)- Tf-butirolaktont - ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek - egy V általános képletU aminnal reagáltatunk - ebben a képletben R3 és R 4 a fenti jelentésűek -. A reakciót előnyösen oldószerben, például vizben, viz és dioxán elegyében, éterben vagy tetrahidrofuránban, célszerűen 0 és 100 C° között végezzük, de oldószer nélkül is dolgozhatunk. c) Egy VI általános képletU 4-(4-bifenilil)-4-hidroxi-vajsavszármazékot - ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek, és R rövidszénláncu alkil-, fenil- vagy fenü-(rövidszénláncu)alkil-csoportot jelent - egy V általános képletU atninnal reagáltatunk. - ebben a képletben R3 és R4 a fenti jelentésű -. A reakciót célszerűen oldószerben, például metanolban, etanolban, éterben, tetrahidrofuránban, benzolban vagy metilénklorldban 20 és 200 C° között, adott esetben nyomásálló edényben végezhetjük, de oldószer nélkül is dolgozhatunk. d) Olyan I általános képletU vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj hidrogén- vagy halogénatomot, vagy aminocsoportot jelent, egy VII általános képletU 4-(4-bifenilil)-4-oxo-krotonsavamidot - ebben a képletben R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek, és R{ hidrogén- vagy halogénatomot vagy nitro- vagy aminocsoportot jelent - redukálunk. e) Olyan I általános képletU vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj hidrogén- vagy halogén- atomot, vagy aminocsoportot jelent, egy VIII általános képletU 4-(4-bifenilil)-4-hidroxi-krotonsavamidot - ebben a képletben R2, R3 és R^ a fenti jelentésűek, és R{ hidrogén- vagy halogénatomot vagy nitro- vagy aminocsoportot jelent - redukálunk. A VII vagy VIII általános képletU vegyület redukcióját oldószerben, például metanolban vagy etanolban katalitikusan gerjesztett hidrogénnel 0 és 100 C° között, előnyösen szobahőmérsékleten, 100 att alatti, előnyösen 50 att hidrogénnyomáson végezzük. Hidrogénező katalizátorként például Raneynikkelt, Raney-kobaltot vagy palládiumszenet használhatunk, a hidrogénezés során az adott esetben jelenlévő nitrocsoport egyidejűleg aminocsoporttá redukálódik. f) Olyan I általános képletU vegyületek előállítására, amelyek képletében Rg és R4 hidrogénatomot jelentenek, egy IX általános képletü nitrilt - ebben a képletben R^ és R, a fenti jelentésűek - parciálisan elszappanositunk. .A parciális elszappanosítási előnyösen oldószer" ben, például vizben, vizes metanolban vagy viz és dioxán elegyében az alkalmazott oldószer forráspontjáig térj edő hőmérsékleten végezzük. Különösen előnyös a reakciót bázis, például káliumkarbonát jelenlétében vizes alkoholos oldószerben végezni. A kapott I általános képletU vegyületeket, ha bázisos csoportot tartalmaznak, kivánt esetben ismert módon szervetlen vagy szerves savakkal át- . alakithatjuk fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóikká. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, borkősavat, borostyánkősavat, citromsavat, adipinsavat, fumársavat vagy 5 maleinsavat használhatunk. A kiindulási anyagként használt II-IX általános képletU vegyületeket az irodalomból ismert eljárásokkal azonos módon állithatjuk elő. A II és/vagy III általános képletU vegyületeket 10 például egy megfelelő 5-(4-bifenilil)-2(3H)-furanonnak, amelyet egy megfelelő 4-(4-bifenilil )-4-oxo-vajsavbőlecetsavanhidriddel 70 C°-on végrehajtott vizlehasitással kaptunk, egy megfelelő aminnal való reagáltatásával állithatjuk elő. 15 A IV általános képletU y-4(4-bifenilil)-'j--butirolaktonokat a megfelelő4-(4-bifenilil)-4-hidroxi-vajsavak nátriumsóinak tömény sósavval való kezelésével állítjuk elő. A VI általános képletU vegyületeket a megfelelő 20 4-(4-bifenilil)-4-oxo-krotonsavészterek vagy 4-(4--bifenilil)-4-oxo-vajsavészterek redukciójával kapjuk. A VII általános képletU vegyületeket a megfelelő 4-oxo-krotonsavakből savaktiváló szer, például 25 klórhangyasav-etilészter jelenlétében egy megfelelő aminnal reagáltatva kapjuk. A VIII általános képletU vegyületeket a megfelelő 4-(4-bifenilil)-4-oxo-krotonsavamidoknak nátriumbőrhidriddel való redukciójával állitjuk elő. 30 A IX általános képletU vegyületek például a következő módon állíthatók elő: a megfelelő bifenileketFriedel-Crafts-reakciósegítségével egy3-brómjjjropionilhalogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott 3-brőmpropionil-származékot alkálicianiddal rea-35 gáltatjuk, és végül a termék oxocsoportját nátriumbórhidrides redukcióval hidroxilcsoporttá alakitjuk. A fentiekben alkalmazott 4-(l-bifenilü)-4-oxo-vajsavat vagy -krotonsavat a megfelelő bifenilnek borostyánkősav- vagy maleinsavanhidriddel 40 való Friedel-Crafts szerinti acilezésével, majd a kapott savnak kivánt esetben nátriumbór hid riddel a megfelelő hidroxi-savvá való átalakításával kapjuk. A savak előállítására használt bifenileket példá-45 ul a megfelelő fenildiazőniumsőkből benzollal reagáltatva vagy a megfelelő anilinekből salétromsavészter jelenlétében benzollal reagáltatva állitjuk elő. A találmány szerint előállitott uj vegyületeknek 50 értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban gyulladást csökkentő hatásuk van. Például a következő vegyületeknek gyulladást csökkentő hatását és elviselhetőségét vizsgáltuk: 55 A = 4-(2'-klór-4-bifenilil)-4-hidroxi-vajsav-etilamid, B = 4-(4-bifenilil)-4-hidroxi-vajsavamid, C = 4-(2'-amino-4-bifenilil)-4-hidroxi-vajsavamid. 60 Az anyagokat a fenilbutazonnal hasonlítottuk össze, és patkányok hátsó mancsán kiváltott kaolin-ödémán és karragenin-ödémán antiexszudativ hatásukat vizsgáltuk, valamint patkányokon perorális behatással meghatároztuk fekélyt előidéző hatá-65 sukat és akut toxicitásukat. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2
