163804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-(2-propionil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonil)-3-ciklohexilkarbamidok előállítására

23 163804 24 nil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrobromidből előállitott 0,20 g (0,49 mmol) 2-(2-fenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfobromidből és 0,095 g (0,45 mmól) N-ciklohexil-parabánsavból 0,049 g (0,49 mmól) trietilamin jelenlétében keletkezett nyers szulfonil-parabánsav-származéknak dioxán és n nátriumhidroxid oldat elegyével való hidrolízisével. Nátriumsója bomlás közben 255-258°-on olvad. 31. példa l-[2-(2-p-Metilfenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonií]-3-ciklohexn-karbamid 0,40 g (1,07 mmól) l-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonil)-3-ciklohexil-karbamid-hidrokloridot (op.: 180-182°) 20 ml vízmentes dioxánban szuszpendálunk. 77 mg (1,07 mmól) káliummetilát hozzáadása után a reakciókeveréket néhány percig 50°-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz 0,62g (3,2 mmól) p-metilhidratropasav-etilésztert adunk. A keveréket 40 percig 100-120°-on tartjuk, lehűtjük, 2 n sósavat adunk hozzá, és etil acetát és kloroform 4:1 arányú elegyével extraháljuk. Akivonat bepárlási maradékát kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 9:1 arányú kloroform-metanol elegyet használva. Az egységes eluátum bepárlási maradékát etanolban oldjuk, és hozzáadunk 1 egyenérték n nátriumhidroxid oldatot. Nátriumsója bomlás közben 222-224°-on olvad. Kitermelés:5%. 32. példa l-[2-(2-p-Metilfenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonilJ-3-ciklohexil- karbamid 0,40 g (1,07 mmól) 1-(1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonil)-3-ciklohexil-karbamid-hidrokloridot (op. :180-182°) 20 ml vízmentes dioxánban szuszpendálunk. 77 mg (1,07 mmól) káliummetilát hozzáadása után a reakciókeveréket néhány percig 50°-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk, és hozzáadunk 0,67 g (2,14 mmól) p-metilhidratropasavanhidridet. A keveréket 1 óra hosszat 80-100°on melegitjük, majd lehűtjük, hozzáadunk 2 n sósavat, és etilacetát-kloroform 4:1 arányú elegyével extraháljuk. A kivonat bepárlási maradékát kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 9:1 arányú kloroform-metanol elegyet használva. Az egységes eluátum bepárlási maradékát etanolban oldjuk, és hozzáadunk 1 egyenérték n nátriumhidroxid oldatot. Nátriumsója bomlás közben 223-225°-on olvad. Kitermelés: 9%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 33. példa l-|2-(2-Fenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonilJ -3-ciklohexil-karbamid 0,40 g (1,07 mmól) l-(l,2,3,4-tetrahidro-Tzokinolin-7-szulfonil)-3-ciklohexil-karbamid-hidrokloridot (op.: 180-182°) 20 ml vízmentes dioxánban szuszpendálunk. 77 mg (1,07 mmól) káliummetilát hozzáadása után a reakciókeveréket néhány percig 50°-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 0,95 g (5,35 mmól) hidratropasav-N,N-dimetilamidot, 10 ml vízmentes toluolt és 0,09 ml jégecetet adunk, 2 óra hosszat 100°-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 2 n nátriumhidroxid oldatot adunk, éterrel extraháljuk, és a vizes fázist ecetsavval megsavanyitjuk. A keletkezett csapadékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 19:1 arányú benzol-jégecet elegyet használva. Olvadáspontja bomlás közben 193-196°. Kitermelés: Termékhozamok Példa Súly, g % Példa Súly, g % 1. 0,51 75 9. 0,42 30 2. 0,32 60 10. 0,39 35 3. 0,61 65 11. 0,15 40 4. 0,89 38 12. 0,17 38 5. 2,10 45 13. 3,14 67 6. 0,30 62 14. 0,06 15 7. 0,09 26 15. 0,02 22 8. 0,34 28 16. 0,19 38 17. 0,13 27 Az analóg eljárásváltozatok hozama hozzávetőleg megegyezik az 1-16. példákban leirt eljárásváltozatok hozamával. i A találmány szerint előállitott I általános képlett! vegyületeket ismert módon feldolgozhatjuk a szokásos gyógyszerkészítményekké. A vegyületek indikációjára való tekintettel főleg tabletták és zselatinkapszulák jöhetnek számításba. A gyógyászati felhasználásra alkalmas közepes egyszeri adag embernek 1-20 mg, előnyösen 5 mg. A példa Tabletták 5 mg 1- [2-(2-p-brómfenil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonilJ --3-ciklohexil-karbamid-nátriumsó tartalommal Összetétel: 55 Egy tabletta tartalma: 1- [2-(2-p-brómfenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolln-7-szulfonif] -3-ciklohexil-karbamid -60 -nátriumsó 5,0 mg tejcukor 85,0 mg kukoricakeményitő 26,0 mg polivinilpirrolidon 3,0 mg magnéziumsztearát 1,0 mg 65 120,0 mg 12