163801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(hidroxi-ciklohexil)-indán-1-karbonsav-származékok előállítására

163801 Amikor a találmány szerinti eljárásban halogénezést hajtunk végre, bármely olyan I, IV vagy VI általános képlett! vegyületet, amelyben az Rj hidrogénatom, a megfelelő 3., 2. vagy 1. lépés után olyan I, IV vagy VI általános képletü vegyületté 5 halogénezünk, amelyben az Rj halogénatomot jelent. A halogénezéshez alkalmazhatunk például molekuláris halogént, igy klórt vagy brómot vagy valamilyen halogénvegyületet, igy például szulfurilklo- 10 ridot, N-halogénborostyánkősavimidet (például N-klór-szukcinimidet vagy N-brómszukcinimidet) vagy N-halogénacetamidot (például N-brómacetamidot). Jóllehet, a halogénezést általában katalizátor al- 15 kalmazása nélkül hajtjuk végre, a reakciót katalizátorral, igy valamilyen fémhalogéniddel [például aluminiumkloriddal, vas(III)kloriddal, cinkkloriddal, antimontrikloriddal, antimonpentakloriddal vagy on(IV)kloriddal) is gyorsíthatjuk. A halogéné- 20 zéshez alkalmazható katalizátor mennyisége általában nem kevesebb az egyenértéksulynyi mennyiségnél és azt előnyösen az I, IV vagy VI általános képletü vegyület mennyiségére vonatkoztatva kis feleslegben használjuk. A halogénezést általában 25 valamely inert szerves oldószer, igy halogénezett szénhidrogén (például széntetraklorid, tetraklőretán, kloroform, etiléndiklorid vagy metilénklorid), széndiszulfid, acetonitril, nitrobenzol vagy ecetsav jelenlétében hajtjuk végre. 30 Minthogy a reakcióelegy hőmérsékletének emelkedése mellékreakciókat válthat ki, általában célszerű a halogénezést szobahőmérsékleten vagy hűtés közben végezni. Ezért, bár a halogénezés tetszés szerint vé- 35 gezhető a három lépés bármelyike után, legcélszerűbben ugy járunk el, ha azt utolsó lépésként, a 3. lépés után hajtjuk végre. A találmány szerinti I általános képletü vegyülettel kapcsolatban megemlítjük, hogy abban az 40 esetben, ha a hidroxil-csoport a ciklohexán-gyürU 4'-helyzetében kapcsolódik, ugy e vegyületnek a 4'-hidroxil-csoport és a ciklohexán-gyürU l'-indanil-helyettesítője kapcsolódási helyzetei közötti geometriai viszony következtében két geometriai 45 izomerje, nevezetesen cisz- és transz-alakja van. Abban az esetben, ha az 1. általános képletü vegyületben a hidroxil-csoport a ciklohexán-gyürü 2', 3', 5* vagy 6* helyzetének bármelyikében, kapcsolódik,a cisz- vagy transz-izomerek bárme- 50 lyikének ujabb két disztereoizomerjét, nevezetesen azok önkényes alfá-val bétá-val jelölt alakjait kapjuk. Ennek megfelelően, ez esetben, a térbeli viszonyoktól függően, az alábbiak szerint minden helyzetre négy izomerünk van: 55 1. cisz- alfa-alak 2- cisz- béta-alak 3. transz- alfa-alak 4. transz- béta-alak 60 rendeződésnek megfelelően, két diasztereoizomer, nevezetesen az alfa- és béta-alak létezik. A találmány szerinti eljárással előállitott I általános képletü vegyületeket a keletkezett keverékből önmagukban ismert elválasztási és tisztitási módszerek, igy például desztilláciő, extrahálás, átkristályositás, kromatográfia stb. segítségével a kivánt tisztaságban kaphatjuk meg. Olyan esetben például, amikor az I általános képletü vegyület cisz- és transz-izomerek elegye, az önmagukban ismert, szokványos műveletekkel választható szét a cisz- és a transz-izomerré, amelyek mindegyike viszont ugyancsak önmagukban ismert módszerek segítségével a megfelelő alfa- és béta-diasztereoizomer alakokká bontható szét. A találmány szerinti I általános képletü vegyületek vonatkozásában e vegyületek között önmagukban egyébként ismert módszerek alkalmazásával a következő átalakításokat hajthatjuk végre. I általános képletü vegyület amelyben az R2 hidroxil-csoport t I általános képletü vegyület amelyben az R2 alkoxi-csoport *-I általános képletü vegyület amelyben az R2 jelentése -O-fémcsoport I általános képletü vegyület amelyben az R2 amino-csoport A IV, V és VI általános képletü vegyületeknél azon esetben, amikor a szabad vagy védett oxocsoport a ciklohexángyürű 2', 3', 5' vagy 6* helyzetei bármelyikében kapcsolódik, a térbeli el- . 65 halogén-, például klór- vagy brómatom, az R Az I általános képletü vegyületek azon alakjai, amelyekben az R2 hidroxil-csoportot képvisel, ammónia, etanolamin, dimetilamin, dietilamin stb. segítségével kivánt esetben szerves vagy szervetlen amin-sóvá alakithatók át. A találmány szerinti eljárással előállitott I általános képletü vegyületek kis toxicitás és csökkent mértékű mellékhatások mellett gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, lázcsillapitó és reumaellenes hatást mutatnak. Ezért a találmány szerinti vegyületek jól használhatók gyulladások, fájdalom, láz és reuma kezelésében. A találmány szerinti vegyületek perorálisan vagy parenterálisan, önmagukban ismert, szokványos készitményekként, porok, granulátumok, tabletták, szuszpenziók, oldatok, injekciós oldatok vagy kúpok alakjában adhatók. Bár az adagolható dózis a tünetektől, a betegség súlyosságától, az alkalmazott vegyületek fajtájától stb. függően változhat, a találmány szerinti vegyületeket az embergyógyászatban általában és célszerűen kb. 5-500 mg/nap dózisban adjuk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott V általános képletü vegyületeket a 2. ábrán leirt módon állithatjuk elő. E képletekben az X jelentése 3