163793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(1-aziridinilkarbonil)-3-kinolinkarbonsav-alkilészterek előállítására
163793 3 4 ban a baromfiakat támadja meg, és az Eimeria törzshöz tartozó protozoafajok, különösen az E. tenella, E. necatrix és E. acervulina okozzák. A kokcidiózis a baromfiállomány súlyos és gyakran végzetes fertőzését okozza. Komoly gazdasági veszélyt jelent. A baromfitenyésztésben a jelenlegi gyakorlat az, hogy profilaktikus intézkedésként az általános étrendbe kokcidiózist gátló készítményeket iktatnak be. A találmány szerint készült új vegyületek is ilyen módon alkalmazhatók. A vegyületeket erre a célra körülbelül 0,05% mennyiségben a táplálékhoz keverik. A betegség felbukkanásakor annak elhárítására a vegyületet terápiásán alkalmazzák. A találmány szerinti vegyületek közül egyet vagy többet tartalmazó készítmények előállíthatók olymódon, hogy a kokcidiózist gátló hatóanyagok keverékét szilárd vagy folyékony vivőanyaggal vagy hígítószerrel elegyítik. Előnyösen a készítményt a szárnyasoknak adott eleség nagyobb részével, például a naposcsibe fejlődését előmozdító tápszerrel, a rántani való és növendék csirkék tápszereivel, a tojóknak, tenyésztyúkoknak és tenyészpulykáknak adott darával, a pulykák fejlődését siettető és növekedését előmozdító tápszerekkel stb. alaposan összekeverik. A hatóanyagot alapkeverékekbe is be lehet foglalni, ezekben a hatóanyag nagyobb arányokban van jelen. A tömény alapkeveréket ezután a tápanyag szállítója vagy a baromfitenyésztő további eleséggel hígítja, például 1 kg alapkeveréket 1 tonna eleséghez adva, hogy a táplálék kellő mennyiségű kokcidiózist gátló vegyületet tartalmazzon. A hatóanyagokat iners vivőanyaggal vagy hígítószerrel, például attapulgit agyaggal, bentonittal vagy ehető növényi anyagokkal, kukoricaliszttel, szeszmoslékkal stb. együtt lehet adagolni. Folyékony diszperziók vízben emulgálószerekkel és/vagy felületaktív anyagokkal állíthatók elő. Az I általános képletű vegyület mennyisége a tápanyagban vagy vízben 0,005 — 0,5 s%, előnyösen 0,02-0,04 s% lehet. Tetraalkiltiurámdiszulfid, például tetrametiltiurámdiszulfid hozzáadásával az I általános képletű vegyület hatékonysága fokozható, úgyhogy az utóbbi vegyületből kevesebbre van szükség. A táplálékban a hatóanyagok együttes mennyisége 0,005 — 0,1 s%, előnyösen 0,01 — 0,03 s% lehet. A két alkotórész körülbelül egyenlő arányú mennyisége elegendő, de 1 — 3 rész kinolinszármazék és 1 — 3 rész diszulfid is alkalmazható. A találmány szerinti vegyületek bélfórgek ellen is hatásosak. A galandféreg vagy a végbélgiliszta okozta fertőzés hatékonyan leküzdhető, ha a fertőzött állatot egy I általános képletű vegyületet körülbelül 0,05 s% mennyiségben tartalmazó eleséggel etetjük. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közelálló 4-klór-3-kinolinkarbonsav-etilésztert J. Durinda és munkatársai közlik [Farmácia 29,323 — 326 (1960); Chem. Abstr. 55, 11413Í]. A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 6^(l-Aziridinilkarboml)-4-klór-3-kinolinkarbonsav-etilészter 5 a) [(p-Karboxianilino) -metilén]-malonsav-dietüészter 13,7 g (0,1 mól) p-aminobenzoesav és 21,6 g (0,1 10 mól) etoximetilénmalonsav-dietilészter keverékét lassan 130°-ra melegítjük. A folyadék forrni kezd, majd fokozatosan megszilárdul. A keveréket kb. 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtés után éterrel alaposan elkeverjük, és az oldha-15 tatlan részt szűrőn elválasztva 28 g terméket kapunk, metanolból átkristályosítva fehér tűk alakjában. Olvadáspontja 220-223°. ^NÜÍoi !760 cm"1 (széles C- O); TDMS o triplett 8,75 20 | i T(-CH3 ); multiplett 5,6-6,1 T(CH2 ); két dublett 2,1T, 2,6r J = 30 c/s (aromás H); dublett 1,5T, 25 / /\ \ 1,74TI-CH=C\J; dublett -0,6, -0,9r (NH), széles abszorpciós sáv —2,6t(—OH). Összetétel: számított: Ci5 H 17 N0 6 : C 58,63, H 5,58, 30 N 4,56% talált: C 58,91, H 5,67, N 4,52% b) 4-Hidroxi-3,6-kinolindikarbonsav-3-etilészter 35 10 g (0,032 mól) [(p-karboxianilino)-metilén]-malonsav-dietilészter és 30 ml difenüéter keverékét 3 óra hosszat visszafolyatás közben 250 — 260°-on melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, szűréssel elválasztjuk és hexánnal, majd metanollal mossuk. 40 A terméket dimetilformamidból átkristályosítva 270° fölött olvadó fehér kristályokat kapunk. AgSfoi 1660-1730 cm"1 (széles C=0), 2550-2720 45 cm-1 (-H-kötésű-OH). Összetétel: számított: CisHuNOs: C 59,77, H 4,24 N 5,36%; talált: C 59,72, H 4,54, N 5,29%. 50 c) 6-(l-Aziridinilkarbonil)-4-klór-3-kinolinkarbonsav-etűészter 2 g 4-hidroxi-3,6-kinolin-dikarbonsav-etilésztei 500 ml etilalkohollal készült szuszpenzióját n káli-55 umhidroxid oldattal közömbösítjük, fenolftaleÍE indikátort használva. Az oldat bepárlása után kapott maradékot vákuumban foszforpentoxid fölött szárítjuk. A száraz káliumsót porrá őröljük, és 2 ml oxalilkloridnak 50 ml benzollal készült oldata-60 val kezeljük. Miután éjjelen át szobahőmérsékleten kevertük, az oldhatatlan részt eltávolítjuk, éf az oldatot bepárolva 1,1 g 4-klór-kinolinkarbonsa'v kloridot kapunk. Ezt a savkloridot 200 ml benzolban szuszpendáljuk, és keverés közben hozzácse-65 pegtetjük 0,2 g nátriumhidroxid, 75 g jég, 50 m 2
