163791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új félszintetikus penicillinek előállítására

163791 7 8 kapott oldatot 1 órán át keverjük. A pH-t híg sósavval 2-re állítjuk be. A kiváló csapadékot etilacetáttal extraháljuk, az extraktot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és 25 C°-on betöményítjük. A kiváló kristályokat éterrel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. 0,95 g D-(-)-a-(4-hidroxi-kinolin-3-karbonilamino)-benzil-penicillint kapunk. Tisztaság (jodometrikus meghatározás szerint) 90,3%. 4. példa D-(-)-a-(7-metil-4-hidroxi-l,8-naftiridin-3-karbonilamino)-benzil-penicillin-káliumsó előállítása. 2 g D-(-)-a-(7-metil-4-hidroxi-l,8-naftiridin-3--karbonilamino)-fenil-ecetsavhoz (o. p. 275 C°, bomlás; 7-metil-4-hidroxi-l,8-naftiridin-3-karbonsavból — o. p. 288 C°, bomlás — az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon előállított termék) 50 ml diklórmetánt és 1,2 g trietilamint adunk, majd 1,35 g etil-klór-karbonátot csepegtetünk be 0—5 C°-on. 30 perces keverés után 1,9 g 6-amino-penicillánsav-trietilamin-sót adunk hozzá és ugyanezen a hőmérsékleten további 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet híg vizes nátriumkarbonát-oldattal rázatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, a pH-t sósavval hűtés közben 2-re állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ezután 50%-os n-butanolos kálium-2-etil-hexanoát oldatot adunk hozzá. A kiváló kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. 2 g D-(-)-a-(7-metil-4-hidroxi-l,8--naftiridin-3-karbonilamino)-benzil-penicillin-káliumsót kapunk. O. p. 222-224 C° (bomlás). Tisztaság: jodometrikus meghatározás szerint 85%. 5. példa D- (-)-a- (7-metil-4-etoxikarbonil-oxi-1,8-naftiridin-3-karbonilamino)-benzil-penicülin előállítása. 0,41 g 4-hidroxi-7-metil-l,8-naftiridin-3-karbonsav, 45 ml dioxán, 10 ml aceton és 0,41 g trietilamin elegyéhez 0,44 g etil-klór-formiátot csepegtetünk hűtés közben. 30 perces keverés után 0,90 g D- (-)-«- amino - benzil - penicillin - trietilamin - sót adunk hozzá és az elegyet további 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük, majd etilacetáttal kirázzuk. A vizes réteg pH-ját híg sósavval 2-re állítjuk be, a kiváló csapadékot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és 25 C°-on bepároljuk. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. 0,85 g D-(-)-a-(7-metil-4-etoxikarbonil-oxi-l,8-naftiridin-3-karbonilamino)-benzil-penicillint kapunk. 6. példa D-(-)-a-(4-pivaloil-oxi-kinolin-3-karbonilamino)-benzil-penicillin előállítása. 1 g D-(-)-a-(4-hidroxi-kinolin-3-karbonilamino)-fenil-ecetsav (o. p. 195 C°), 30 ml diklórmetán és 0,63 g trietilamin elegyéhez 0—5 C°-on 0,85 g pivaloilkloridot csepegtetünk. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd 1 g 6-amino-penicillánsav-trietilaminsót adunk hozzá és a képződő elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 5 órán át keverjük. 5 A reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot híg sósavval és vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,05 g kristályos D-(-)-a-(4-pivaloil-oxi-kinolin-3-karbonilamino)-benzil-penicillintka-10 punk, melyet tisztítás céljából kevés etilacetátban oldunk, majd a kristályokat éterrel kicsapjuk. A termék tisztasága jodometriás meghatározás szerint 89,5%. 15 7. példa D-(-)-oc-(2-metil-6,7-metiléndioxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonilamino)-benzil-penicillin-káliumsó előállítása. 20 1. D-(-)-a-(2-metil-6,7-metiléndioxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonilamino)-fenil-ecetsav előállítása. 2 g 2-metil-6,7-metiléndioxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav (o. p. 340 C° bomlás), 60 ml diklórmetán és 1,65 g trietilamin elegyéhez 1,8 g etil-25 -klór-karbonátot csepegtetünk — 10 C°-on. 30 perc múlva 1,7 g D-(-)-a-fenil-glicin-etilészter-hidroklqridot és 0,85 g trietilamint adunk hozzá a fenti hőmérsékleten és a keverést 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet az 1. példa 1) bekezdésében leír-30 tak szerint dolgozzuk fel, 1,5 g D-(-)-a-(2-metil-6,7--metiléndioxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonilamino)-fenil-ecetsavat kapunk kristályok alakjában. (O. p. 250 C° bomlás). 2. D-(-)-a-(2-metil-6,7-metiléndioxi-4-hidroxi-35 -kinolin-3-karbonilamino)-benzil-penicillin-káliumsó előállítása. 1 g D-(-)-a-(2-metil-6,7-metiléndioxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonilamino)-fenil-ecetsav, 30 ml diklórmetán és 0,53 g trietilamin elegyéhez 0,72 g 40 pivaloilkloridot adunk 0— 3 C°-on. 20 perces keverés után 0,8 g 6-amino-penicillánsav-trietilaminsót adunk hozzá és az elegyet 0—5 C°-on 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet a 4. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. 1,2 g kristályos D-(-)-a-(2-45 -metil-6,7-metiléndioxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonilamino)-benzil-penicillin-káliumsót kapunk. Tisztaság (jodometrikus meghatározás szerint 82%, víztartalom 6,7%. 50 8-24. példa A fent ismertetett eljárással analóg módon az alábbi (I) általános képletű penicillineket állítunk elő: 55 . Példa Szerkezeti Tisztaság (jodometrikus száma képlet meghatározás szerint) 8. (VI) 89,5% 60 9. (VII) 78,6% 10. (VIII) 80,6% 11. (IX) 80,8% 12. (X) 78,6% 13. (XI) 95 % 65 14. (XII) 87 % 4