163769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vinkamin-sorba tartozó pentaciklusos alkaloidok előállítására
163769 3 4 1490 o. (1969)] a 14,15-dioxo-N-homo-eburnán nem állítható elő homoeburnameninből, ugyanis a közbenső termékként kapott ketol nem oxidálható, sőt egyes oxidálószerek jelenlétében a ketol-vegyület redukálódik. Ez az oka annak, hogy a szintézis során közvetett módszereket kell alkalmazni, és a szintézis további menetében különleges oxidálószerek felhasználásával kell végrehajtani az oxidációt. A találmány szerinti eljárással elkerülhetők az ismert módszerek hátrányai. Az (I) képletű alkaloidokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű tetraciklusos vegyületet lúgos reagenssel kezeljük, a kapott (III) képletű laktámvegyületet nitrozáló reagenssel reagáltatjuk, a kapott (IV) képletű hidroximino-vegyületet savas reagenssel (az oximok ketonokká alakításához felhasználható reagenssel) kezeljük, majd a kapott (V) képletű dioxo-vegyületet alkálifém-metiláttal reagáltatjuk. Ha a találmány szerinti eljárásban (IIa) képletű vegyületből indulunk ki — ahol a 12b helyzetű hidrogénatom és az 1 helyzetű etil-csoport egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkedik el —, dl-vinkamint kapunk, míg ha kiindulási anyagként (IIb) képletű vegyületet használunk — ahol az említett hidrogénatom és etil-csoport transz-konfigurációban helyezkedik el —, dl-izovinkamint kapunk. A leírásban azokat az indolo[2,3-a]kinolizinszármazékokat, ahol a 12b helyzetű hidrogénatom és az 1-helyzetű etil-csoport egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkedik el, cisz-indolo[2,3-a]kinolizinnek, míg a transz-helyzetű csoportokat tartalmazó vegyületet transz-indolo[2,3-a]kinolizinnek nevezzük. Azokat az eburnán- vagy E-homo-eburnán-származékokat, ahol a D és E gyűrű cisz-konfigurációban helyezkedik el, cisz-eburnán- illetve cisz-E-homo-eburnán-származékoknak, míg a transzhelyzetű gyűrűket tartalmazó vegyületeket transzeburnán- illetve transz-E-homo-eburnán-származékoknak nevezzük. A (II) képletű tetraciklusos vegyületet lúgos reagens, előnyösen valamely erős alkálifémbázis jelenlétében alakítjuk (III) képletű laktámmá. Erős alkálifémbázisként pl. alkálifémhidrideket, -amidokat vagy -alkoholátokat alkalmazhatunk. A (IIa) képletű tetraciklusos vegyületet előnyösen tercier alkoholok alkálifémszármazékai — pl. nátrium-terc-amilát — jelenlétében alakítjuk a megfelelő 14-oxo-cisz-E-homo-eburnánná. A következő lépésben a (III) képletű laktámvegyületet (IV) képletű hidroxiimino-származékká alakítjuk. Ez a reakció a találmány szerinti eljárás egyik legfontosabb lépése. Meglepő és nem várt az a jelenség, hogy a laktám-gyűrű karbonil-csoportjához a-helyzetben kapcsolódó metilén-csoportra nitrozo-csoport vihető fel, ugyanis a laktám-vegyületek csak rendkívül kis mértékben enolizálhatók. A reakciót lúgos reagens jelenlétében, közismert nitrozáló reagensek, előnyösen 1 — 5 szénatomos alkilnitritek felhasználásával hajtjuk végre. Nitrit-vegyületként n-propil-nitritet, butilnitriteket, így terc-butil-nitritet vagy izoamilnitritet használhatunk fel. Lúgos reagensként rendszerint erős alkálifémbázisokat, így alkálifémhidrideket vagy alkálifém-tercier alkoholátokat, pl. nátriumhidridet, nátrium-terc-butilátot vagy nátrium-terc-5 -amilátot alkalmazunk. Ha a fenti eljárásban 14-oxo-cisz-E-homo-eburnánból indulunk ki, 14-oxo-15-hidroxiimino-cisz-E-homo-eburnánt kapunk. A (IV) képletű hidroxiimino-vegyületet az oxi-10 mok ketonokká alakításának ismert módszereivel alakíthatjuk (V) képletű dioxo-vegyületté. Egy előnyös eljárásváltozat szerint helyettesítéses reakciót hajtunk végre, azaz a (IV) képletű vegyületet aldehid- vagy keto-csoportot tartalmazó reagens-15 sei, pl. benzaldehiddel, formaldehiddel, piroszőlősavval, glioxilsavval vagy levulinsavval reagáltatjuk. A reakciót előnyösen sav, pl. sósav vagy kénsav jelenlétében hajtjuk végre. A fenti lépésben a 14-oxo-15-hidroxiimino-E-20 -homo-eburnánból 14,15-dioxo-E-homo-eburnár képződik. Az (V) képletű vegyületet a következőképper alakíthatjuk az (I) képletű végtermékké: Azt találtuk, hogy ha az (V) képletű vegyületei 25 alkálifém-metiláttal reagáltatjuk, az E-homo-gyűrí hattagú E-gyűrűvé alakul, amelynek 14-es helyzetéhez hidroxil- és — COOCH3 csoport kapcsolódik Ha D/E-cisz-vegyületből indulunk ki, a végtermékben az —OH és — COOCH3 csoportok a termesze 30 tes vinkaminnak megfelelő helyzetben helyezkednek el, míg ha kiindulási anyagként D/E-transs izomert használunk, az izovinkamin szerkezeténél megfelelő terméket kapunk. A fenti eljárásban al kálifém-metilátként pl. nátrium- vagy kálium-35 -metilatot alkalmazhatunk. Az eljárás különös elő nye, hogy kizárólag, vagy túlnyomó többségéber egyetlen izomer képződik, és így nincs szükség hosszadalmas és munkaigényes tisztítási műveletekre. 40 Egy másik eljárásváltozat szerint az (V) képletí vegyületet savas reagenssel vagy hidroxil-csopor tokát leadó lúgos reagenssel, pl. alkálifém- vágj alkáliföldfém-hidroxidokkal, így kálium- vágj bárium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd a képződc 45 (VI) képletű savat ismert módon, pl. diazometánoí reakcióval a megfelelő (I) képletű metilészterré ala kítjuk. Az (I) képletű vegyületek szintézisének záróié pése — amelynek során az (V) képletű vegyületei 50 közvetlenül vagy a (VI) képletű közbenső termé ken keresztül a végtermékké alakítjuk — elmélet szempontból is rendkívül érdekes. A reakció sorai ugyanis a héttagú gyűrű N — C -laktám-kötése fel 55 O hasad, majd az indol-nitrogénatom és a keto- cso port szénatomja között új kötés alakul ki, vagy t hattagú gyűrű benzil-átrendeződéssel jön létre A találmány oltalmi körét nem kívánjuk a reakció 60 mechanizmusról közölt elméleti feltételezéseinkké korlátozni. Ha a találmány szerinti eljárásban optikailag aktív vegyületekből indulunk ki, optikailag aktn végtermékeket állíthatunk elő. A fenti eljárássá 65 pl. a természetes forrásból, így a Vinca minor L. 2
