163769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vinkamin-sorba tartozó pentaciklusos alkaloidok előállítására

163769 5 6 ból elkülönített termékkel azonos (+ )-vinkamint, vagy annak optikai antipódját, a (— )-vinkamint állíthatjuk elő. A fentiek alapján ha a találmány szerinti eljárásban optikailag aktív cisz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-indolo[2,3-a]kinolizinből (IIa. képletű vegyület) indulunk ki, optikailag aktív vinkamint kapunk. A (-I-)-vinkamint a 12ba-H,la-etil-vegyületből, míg a ( — )-vinkamint a 12b/?-H,lp,-etil-vegyületből állíthatjuk elő. Az optikailag aktív vinkamint a találmány szerint tehát úgy állítjuk elő, hogy optikailag aktív cisz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-indolo[2,3-a]kinolizint bázikus reagenssel kezelünk, a kapott optikailag aktív cisz-14-oxo-E-homo-eburnánt nitrozáló reagenssel reagáltatjuk, a kapott optikailag aktív cisz-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-eburnánt az oxim-vegyületek keto-vegyületekké alakítására felhasználható reagenssel reagáltatjuk, a kapott optikailag aktív cisz-14,15-dioxo-E-homo-eburnánt alkálifém-metiláttal reagáltatjuk, és a kapott (+) vagy (— ^vinkamint elkülönítjük. A ( + )-vinkamin előállítása során 1,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-la-etil-ljS-karbometoxietil-12b«-indolo[2,3-a]kinolizint lúgos reagenssel reagáltatunk, a kapott 14-oxo-3«,16a(20)-E-homo-eburnánt nitrozáló reagenssel kezeljük, a kapott 14-oxo-15--hidroxiimino-3oel6a(20)-E-homo-eburnánt az oxim-vegyületek keto-vegyületekké alakítására felhasználható reagenssel reagáltatjuk, végül a kapott 14,15-dioxo-3«,16a(20)-[E-homo-eburnánt alkálifém-metiláttal kezeljük. A fenti eljárásokban bázikus reagensként, nitrozáló reagensként és az oxim-vegyületek átalakítására alkalmas reagensként a korábbiakban felsorolt vegyületeket használhatjuk fel. Az utóbbi két el járás változatot úgy is végrehajthatjuk, hogy a dioxo-vegyületet két lépésben alakítjuk a kívánt végtermékké. Az utóbbi esetben az optikailag aktív cisz-14,15--dioxo-E-homo-eburnánt savval vagy hidroxil-iont leadó bázissal reagáltatjuk, és a kapott optikailag aktív cisz-14-hidroxi-14-karboxi-eburnánt a megfelelő metilészterré alakítjuk. A (+ )-vinkamint az utóbbi eljárásváltozattal úgy állítjuk elő, hogy 14,15-dioxo-3a,16a-(20)-E-homo-eburnánt savval vagy hidroxil-iont leadó bázissal reagáltatunk, majd a kapott vinkaminsavat metilészterévé alakítjuk. Hidroxil-ionokat leadó bázikus reagensként előnyösén alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat pl. kálium- vagy bárium-hidroxidot alkalmazhatunk. A savat önmagában ismert módon, pl. diazometános reakcióval alakíthatjuk metilészterévé. A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált optikailag aktív cisz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-indolo[2,3-a]kinolizint a következőképpen állíthatjuk elő: A tiszta cisz- és transz-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karboxietil-4-oxo-indolo[2,3-a]kinolizin-izomerek előállítása során az 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-4-oxo-indoo[2,3-a]kinolizin-izomerelegyet elszappanosítjuk, majd az egyes izomereket fizikai módszerekkel — előnyösen frakcionált kristályosítással — elkülönítjük. A cisz-izomer rezolválását a szintézis következő 5 lépésében is végrehajthatjuk. A racém cisz-izomerelegyből optikailag aktív bázissal sót képezünk, a diasztereomer sópárt ismert módon — előnyösen frakcionált kristályosítással — elválasztjuk egymástól, majd a sókból savas kezeléssel felszabadít-10 juk az optikailag aktív cisz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karboxietil-4-oxo-indolo[2,3-a]kinolizin-izomereket. A fenti lépésben kapott optikailag aktív vegyületek és a természetes eredetű (+ )-vinkamin cirku-15 láris dikroizmus-görbéinek összehasonlításával megállapíthatjuk, hogy melyik izomer konfigurációja egyezik meg a (+ )-vinkaminéval. Ebből a származékból, amely dimetilformamidos oldatban a poláros fény síkját balra forgatja el, a találmány 20 szerinti eljárással (+ )-vinkamint állíthatunk elő. A (+ )-vinkamin abszolút konfigurációjának ismeretében (lásd K. Blaha és mtsai: Chem. and Ind., 1965, 1261. oldal) arra következtethetünk, 25 hogy a balra forgató izomer az 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro- loc-etil- l/3-karboxietil-4-Oxo- 12bac-indolo[2,3-a]kinölizin. A másik izomer, amely dimetilformamidos oldatban a poláros fény síkját jobbra forgatja el, az 30 l/3-etil-12j3-H-származék, amelyből a találmány szerinti eljárással (— )-vinkamint állíthatunk elő. A fenti módon, amikor a cisz- és transz-izomereket már a szintézis kezdeti szakaszán elkülönítjük és a cisz-izomert a következő lépésben rezolváljuk, 35 igen előnyösen állíthatunk elő optikailag aktív vinkamint. Az optikailag aktív cisz-1,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-l-etil-l-karboxietil-4-oxo-indolo[2,3 -a]kinolizint Kuehne módszerével [J. Am. Chem. Soc, 86, 2946 (1964), amely a racém vegyület átala-40 kítását ismerteti] optikailag aktív cisz-1,2,3,4,6,7, 12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-indolo[2,3-a]kinolizinné alakítjuk, majd a kapott termékből a találmány szerinti eljárással optikailag aktív vinkamint állítunk elő. 45 A ( + ) illetve (— )-vinkamint egy másik eljárásváltozattal úgy is előállíthatjuk, hogy az 1,2,3,4,6, 7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-4-oxo-indolo[2,3-a]kinolizint elszappanosítjuk, a kapott l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karboxietil-4-50 -oxo-indolo[2,3-a]kinolizin-izomerelegyet a tiszta cisz- és transz-izomerekre választjuk szét, a eisz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karboxietil-4-oxo-indolo[2,3-a]kinolizint optikailag aktív bázis felhasználásával a tiszta optikai izomerekre vá-55 lasztjuk szét, az optikailag aktív cisz-1,2,3,4,6,7, 12,12b-oktahidro-l-etil-l-karboxietil-4-oxo-indolo [2,3-a]kinolizint metilészterévé alakítjuk, a kapott optikailag aktív cisz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-4-oxo-indolo[2,3-a]kinoli-60 zint foszforpentaszulfiddal reagáltatjuk, a kapott optikailag aktív cisz-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-4-tioxo-indolo[2,3-a]kinolizinből a kénatomot lehasítjuk, és a kapott optikailag aktív cisz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-65 -etil-l-karbometoxietil-indolo[2,3-a]kinolizint a ta-3