163761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrán-sorbeli 11béta-halogén-szteroidok előállítására
163761 9 10 -dietilamint adunk hozzá. Az elegyet 0 C° hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 1000 ml jeges vízbe öntjük. A képződött csapadékot elkülönítjük és éterből átkristályosítjuk. Ily módon 4,5 g zl4 -ll/S-klór-17-oxo-ösztrént kapunk, amely 159 — 161 C°-on olvad; [a]D = 174° (kloroformban). A fenti reakciót litiumklorid helyett tetrabutilammónium-kloriddal is lefolytattuk, ugyanilyen eredménnyel. 3. példa 6,0 g Zl4 -lla-hidroxi-17-oxo-osztrént 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 35 ml N,N-dietil-triklórvinilamint adunk. Az elegyet nitrogénlégkörben 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az előző példákban leírt módon feldolgozzuk a kapott reakcióelegyet. Ily módon J4 -llj8-klór-17-oxo-ösztrént kapunk, amely 159 - 161 C°-on olvad; [a]D = +174° (kloroformban). 4. példa 3,0 g kálium-terc.butoxidot 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és e szuszpenzión keresztül acetilént buborékoltatunk 2 óra hosszat, 0 C° hőmérsékleten. Ezután a szuszpenziót —10 C°-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 1,6 g zl4 -ll/S-fluor-17-oxo-ösztrén 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyen keverés közben, —10 C° hőmérsékleten acetilént buborékoltatunk keresztül 2 óra hosszat, majd cseppenkint hozzáadott 2 n kénsavoídattal a pH-értéket 3-ra állítjuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot éter és hexán elegyéből kristályosítjuk; ily módon 1,56 g Zl4 -ll/S-fluor-17a-etinil-17/S-hidroxi-ösztrént kapunk, amely 143 — 145C°-on olvad; [a]D = +16° (kloroformban). A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő 17-oxo-vegyületek egyenértékű mennyiségeiből az alábbi hasonló vegyületeket is: Zl4 -llyS-klór-17«-etinil-17/3-hidroxi-ösztrén, op.: 158-160 C°; [x]D = +63° (kloroformban), J4 -7a-metil-l 1/3-klór- 17a-etinil- 17/?-hidroxi-ösztrén, op.: 144 -145 C°; [<x]D = + 37° (kloroformban), zl4 -7a-metil-ll J 5-fluor-17a-etinil-17/3-hidroxi-ösztrén, J4 -lljS-klór-17a-etinil-17/3-hidroxi-18-metil-ösztrén, op.: 120 -122 C°; [a]D = + 41° (kloroformban). 5. példa 2,36 g zJ4 -ll/3-fluor-17-oxo-ösztrént 40 ml éter és 40 ml benzol elegyében oldunk, az oldatot 0 C° hőmérsékletre hűtjük és nitrogén-légkörben hozzáadunk 50 ml éteres 1,3 n etil-lítium-oldatot. Az elegyet 15 C° hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük. Az elegyet 2 n sósa voldattal megsavanyítjuk, azután a vizes réteget elkülönítjük és éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, hexán és aceton 95:5 arányú elegyével eluálunk, majd az eluátumból kapott terméket metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,07 g zl4 -llj8--fluor-17a-etil-l7/?-hidroxi-ösztrént kapunk, amely 5 75-78 C°-on olvad; [a]D = +42° (kloroformban). A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő 17-oxo-vegyületek egyenértékű mennyiségeiből az alábbi hasonló vegyületeket is: J4 -ll/3-klór-17«-etil-17 j 8-hidroxi-ösztrén, op.: 10 Í15-117C°; [<x]D = +99° (kloroformban), J4 -7a-metil-ll/3-fluor-17a-etil-17j3-hidroxi-ösztrén, zl4 -ll/S-klór-17a-etil-170-hidroxi-18-metil-ösztrén, op.: 78-80 0°; [a]D = +86° (kloroformban). 15 6. példa 0,55 g Zl4 -lla-hidroxi-17-oxo-ösztrént 15 ml vízmentes piridinben oldunk és az oldathoz 15 C° 20 hőmérsékleten hozzáadunk 0,35 g N-klór-szukcinimidet. A reakcióelegyet 40 percig állni hagyjuk, majd 10 C° hőmérsékletre hűtjük és nitrogén-légkörben, sötétben kéndioxiddal kezeljük, mind« addig míg a kivett minta savas jódkálium-kemé-25 nyítő-papíron negatív reakciót nem mutat. Ezután lassan vizet adunk a reakcióelegyhez, miközben annak hőmérsékletét 30 C° alatt tartjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk. Éterből történő átkristályosítás 30 után a kapott zJ4 -llj3-klór-17-oxo-ösztrén 159— 161C°-on olvad; [a]D = +174° (kloroformban). Hozam: 0,36 g. 35 7. példa 2,4 g /l4 -lla-hidroxi-17-oxo-ösztrént 70 ml éter és 50 ml benzol elegyében oldunk, az oldatot 0 C° hőmérsékletre hűt jük, és nitrogén-légkörben hozzád 40 csepegtetünk 90 ml éteres 1,3 n etillítium-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük. Az így kapott elegyet 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot elkülönítjük, 45 vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, hexán és aceton 95 :ö arányú elegyével, az eluátumból 2,0 g zl4 -lla, 17/?-dihidroxi-17«-etil-ösztrént kapunk. 1,0 g fenti módon kapott ösztrén-származékot 50 30 ml-es vízmentes piridinben oldunk 15 C° hőmérsékleten, majd az oldathoz 0,65 g N-klór-szukcinimidet adunk. 15 perc múlva a reakcióelegyet sötétben 10 C° hőmérsékletre hűtjük és nitrogénlégkörben kéndioxiddal kezeljük, mindaddig, míg 55 a reakcióelegy kivett mintája megsavanyított káliumjodid-keményítő-papíron negatív reakciót nem mutat. Ezután lassan vizet adunk a reakcióelegyhez, miközben annak hőmérsékletét 30 C° alatt tartjuk. 60 A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük^, mossuk és megszárítjuk. Az így kapott nyerster-, méket szilikagélen történő kromatografálássaí tisztítjuk; a kapott zl4 -ll/S-klór-17a-etil-17/S-hidroxi-ösztrén 115-117C°-on olvad; [a]D = +99° 65 (kloroformban). Hozam: 0,65 g. 5
