163748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (CISZ-1,2- eopoxipropil)- foszfonsav-sók optikailag aktív enantiomerjeinek elkülönítésére
11 163748 12 10 percig 90 C°-on melegítjük, majd 25 C°-ra hűtjük és szűrjük. A kiszűrt tiokarbamid-zárványvegyületet 100 ml etanollal elegyítjük, az elegyet 5 órán át keverjük, és a részben rezolvált mono-(+)-alfa-feneti]ammónium-(-)-(cisz-l ,2-epoxipropü)- foszfonát-monohidrátot kiszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. A zárványvegyületekből kapott szilárd sóból kiindulva a fenti műveletet még kétszer megismételjük. Nagy optikai tisztaságú mono(+)-alfa-fenetilammónium-(-)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonátmonohidrátot kapunk. Az előző műveletekben kapott anyalúgokat egyesítjük és vákuumban 25 C°-on szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 rész izopropanolt adunk, az elegyet 80 C°-ra melegítjük, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a forró szűrletet hűtjük. Nagy optikai tisztaságú, kristályos mono- (+)-alfa-fenetüammónium-(+)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-foszfonátot kapunk. 21. példa Racém monobenzilammónium-(cisz-l ,2-epoxipropil)-foszfonátot (24,5 g, 0,1 mól) 125 ml vízben oldunk, az oldatot 0 C°-ra hűtjük éj 10 ml/perc sebességgel 200 ml savciklusú (H ) szulfonált polisztirol kationcserélő gyantán (IR-120) bocsátjuk keresztül. A lecsurgó folyadékot 4,0 g (0,1 mól) nátriumhidroxidot tartalmazó 100 ml vízben fogjuk fel, majd az oszlopot 400 ml hideg vízzel mossuk. Az oldat pH-ját 5,0-ra állítjuk, és 35 g (0,1 mól) (+)-metüetflfenilbenzilfoszfóniumjodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 200 ml-re betöményítjük, majd 800 ml izopropanollal hígítjuk. A kapott szuszpenziót 5 percig 80 C°on melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, a szűrőlepényt izopropanollal mossuk és levegőn szárítjuk. (+)-Metüetilfenilbenzilfoszfonium-(—)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonát-monohidrátot kapunk. Ha a fenti eljárásban (+) metiletilfenübenzilfoszfóniumjodid helyett ekvivalens mennyiségű (+)-metüetilfenilbenzil-arzóniumjodidot vagy (+)-metiletilfenilacilszulfóniumbromidot használunk fel, mono-(+ )met ile til f enilbenzilarzónium-(—)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-foszfonátot illetve rnono-(+)-metiletilfenilacilszulfónium-(-)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-foszfonátot kapunk. 22. példa 19,4 g (0,1 mól) rácén kalcium-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonát -monohidrátot 200 ml vízben szuszpendálunk, és az elegyhez keverés közben 90,1 g 10%-os(+ )-tejsavoldatot (0,1 mól) adunk. A kapott oldatot 0,1 mikron nyomáson fagyasztva szárítjuk. A kapott racém kalcium-hidrogén- (+)-laktát-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonátot 250 ml abszolút metanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 5 órán át keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. Részben rezolvált kalcium-hidrogén-(+)-laktát-(-)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-foszfonátot kapunk. Az anyalúg szárazra párlásával maradékként részben rezolvált kalcium-hidrogén-(+)-laktát-(+)-(cisz-1,2-epoxipropü)- foszfonátot kapunk. Az oldatok beoltásához, és a diasztereomerek kristályosodásának meggyorsítására használt, optikailag aktív bázissal képezett (+)- vagy (-)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonátokat úgy állíthatjuk elő, hogy az enantiomer vegyületet a megfelelő bázissal reagáltatjuk, és a képződött sót alkalmas oldószerekből kristályosítjuk. A(-)-(cisz-l ,2-epoxipropil rfoszfonsavat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 5 Streptomyces fradiaetörzseket, pl. az NRRL B-3357, NRRL B-3358, NRRL B-3359 és NRRL B-3360 sz. törzset alkalmas táptalajon tenyésztjük, és a kapott fermentléből a terméket elválasztjuk. Ezeket az eljárásokat a 158 336 sz. magyar szabadalmi 10 leírásban ismertetjük. A (cisz- 1,2-epoxipropil)-foszfonsav enantiomerjeinek elegyét, pl. a racemátot úgy állíthatjuk elő, hogy 1-propinüfoszfonsavat szelektív redukcióval cisz-propenilfoszfonsawá alakítunk, és a kapott 15 termék epoxidálásával racém (cisz-l,2-epoxipropü)foszfonsavat képezünk. A racemátot pl. a következő eljárással állíthatjuk elő: 1,2 g (0,01 mól) cisz-propinilfoszfonsav-nátriumsót, 167 ml piperidint, 83 mg cinkacetátot és 0,3 g 20 Raney-nikkelt tartalmazó 30 ml vízben oldunk, és az elegyet 2,8 at nyomáson hidrogénezzük. Az elegy 1,25 óra alatt 1 ekvivalens hidrogént abszorbeál. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet 10 g savas ciklusú erősen savas polisztirol-típusú kationcserélő gyantán 25 (Dowex 50) bocsátjuk át, és a gyantaoszlopot vízzel eluáljuk. Az egyesített eluátumot nátriumhidroxidoldattal kb. pH 5,5-re semlegesítjük és a vizet vákuumban eltávolítjuk. Amorf maradékként ciszpropenil-foszfonsav-mononátriumsót kapunk. A ter-30 méícet infravörös és NMR spektrum alapján azonosítjuk. 0,50 g (0,041 mól) cisz-propenilfoszfonsavat (a nátriumsó sósavas semlegesítésével előállított termék) 0,5 ml vízben oldunk, és az oldatot óvtosan adagolt 35 ammóniumhidroxiddal pH = 5,5-re semlegesítjük. Az elegyhez 10 mg (0,00034 mól) nátriumwoíframátot adunk, és vízfürdőn 55 C°-ra melegítjük. Az elegyhez 0,5 ml hidrogénperoxidot adunk és a melegítést 1,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsék-40 létre hűtjük és az oldószert liofiOzálással eltávolítjuk. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk és az oldhatatlan szervetlen anyagot kiszűrjük. Az oldat betöményítése útján kristályos racém (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav-ammóniumsót kapunk. A terméket 45 infravörös és NMR spektrum alapján azonosítjuk. A (-)- (cisz-l,2-epoxipropü)-foszfonsav és sói hasznos antimikróbás szerek, amelyek mind a gram-pozitív, mind a gram-negatív kórokozó baktériumok növekedését gátolják. Az antibiotikum és sói 50 Bacillus, Escherichia, Staphylococci, Salmonella és Proteus kórokozók, s a felsorolt baktériumok antibiotikum-rezisztens törzsei ellen hatékonyak. Ilyen kórokozó-törzsek pl. a követkí ;ők: Bacillus subtilis, Escherichia coli, Salmonella schottmuelleri, 55 Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Staphylococcus aureus és Staphylococcus pyogenes. A (-)-(cisz-l ,2-epoxipropil)- foszfonsav és sói tehát fertőtlenítőszerekként használhatók a gyógysze-60 részeti, fogászati és orvosi felszereléseken tapadt mikroorganizmusok eltávolítására, és egyéb, a felsorolt mikroorganizmusok fertőzésének kitett területeken. A (-)-(cisz-l,2-epoxípropil)-foszfonsav-dinátriumsó EDS 0 -értékeit 6-6 darab egéren az alábbiak 65 szerint határoztuk meg. 21-24 g átlagsúlyú nőstény fehéregereket intraperitoneálisan megfertőztünk a vizsgálandó mikroorganizmus átlagosan 15 LDS0 6
