163748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (CISZ-1,2- eopoxipropil)- foszfonsav-sók optikailag aktív enantiomerjeinek elkülönítésére
5 163748 6 Eljárásunk további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük. 1. példa 5 g (0,032 mól) racém (cisz- 1,2-epoxipropü)-foszfonsav-ammóniumsót 200 ml metanolban 6 g (0,0185 mól) kininnel kezelünk. Az oldatot sziruppá bepároljuk, a maradékot 50 ml metanolban oldjuk, és az oldatot (—)fy&z- 1,2-epoxipropil)-foszfonsav- kininsóval beoltjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált kristályos sót elkülönítjük. A szilárd anyagot metanolban szuszpendáljuk, szűrjük, etanollal és acetonnal mossuk. 3,2 g kristályos kininsót kapunk, op.: 150 C° (bomlás). A szűrletet kis térfogatra bepároljuk, (-)^isz- 1,2-epoxipropil)foszfonsav- kininsó kristállyal beoltjuk, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált sót kiszűrjük, acetonnal és etanollal mossuk. 3,2 g kininsót kapunk, op.: 150 C° (bomlás). Mindkét műveletből kapott terméket metanolból átkristályosítjuk. Az átkristályosított anyagokat egyesítjük és 20 ml metanolból ismét átkristályosítjuk: (-)-(cisz- 1,2-epoxipropü)foszfonsav-kininsót kapunk. 165 mg kininsót vízben szuszpendálunk, és á szuszpenziohoz kismennyiségű ammóniumhidroxidot adunk. A kapott elegyhez kevés kloroformot adunk, majd az ammóniumsót tartalmazó vizes réteget elkülönítjük és fagyasztva szárítjuk. (-HCisz- 1,2-epoxipropil)- foszfonsavammóniumsót kapunk. Kitermelés: 65%. A sót 2 ml vízben oldjuk, és forgatóképességét 0,5 dm-es csőben mérjük. A termék fajlagos forgatóképessége 405 rrui-nál -13,5°. (c = 5, vízben). 252 mg (-)-(cisz- 1,2-epoxipropil)foszfonsav-ammóniumsó metanolos oldatához 154 mg benzilamint adunk. Az oldatot 60 C°-on, nitrogénáramban bepárolva az ammóniát eltávolítjuk, a maradékot kismennyiségű metanolban felvesszük, és a terméket hűtéssel kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel elkülönítjük és levegőn szárítjuk. 122 mg (-)-(cisz- 1,2- epoxipropil)- foszfonsav-benzilaminsót kapunk, op.: 158-160 C°' [a] 405 m/i = -9,1° (c= 5, vízben). 2. példa 0,5 g (0,0032 mól) racém-(cisz- 1,2-epoxipropil)foszfonsav- monoammóniumsót 20 ml metanolban 0,35 g (0,0028 mól) (+)-alfa-fenetilaminnal kezelünk. Az oldatot sziruppá betöményítjük, a maradékot kismennyiségű metanolban oldjuk, és az oldatot (-)-(cisz- 1,2-epoxipropil)- foszfonsav-(+)-alfa-fenetilaminsó kristállyal beoltjuk. (A só 139-140 C°-on olvad). Az oldatból állásra kristályos anyag válik ki. 5 ml acetont adunk az elegyhez, és a kristályosítást folytatjuk. A kristályokat kiszűrjük és acetonnal mossuk. (-)-(Cisz- 1,2-epoxipropü)-foszfonsav-(+)-alfa-fenetilaminsót kapunk, op.: 131-132 C . A terméket metanolból kétszer átkristályosítva 30 g, 140-142 C°-on olvadó sót kapunk. 3. példa Az 1. példa szerint előállított (-)-(cisz- 1,2-epoxipropil)-foszfonsav-kininsó elkülönítésekor kapott anyalúgokat egyesítjük és kis térfogatra bepároljuk. A koncentrátumot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz kloroformot és kevés híg ammóniumhidroxidot adunk. A (+)-(cisz- 1,2-epoxi-propil)-foszfonsav-ammóniumsót tartalmazó vizes réteget elválaszt-5 juk és a vizet liofilizálással eltávolítjuk. Amorf szilárd termék alakjában (+)—(cisz- 1,2-epoxipropil)-foszfonsav és kismennyiségű (-)-(cisz-l,2- epoxipropil)-foszfonsav ammóniumsójának elegyét kapjuk. A kapott 2,5 g (0,016 mól) ammóniumsót 100 ml metanolban 10 oldjuk, és az oldathoz 1,7 g (-) -alfa-fenetilamint adunk. Az elegyet sziruppá bepároljuk, és a maradékot kristályosodni hagyjuk. Néhány napos kristályosodás után a terméket szűréssel elkülönítjük és izopropanollal mossuk, majd metanol-izopropanol 15 elegyből átkristályosítjuk. Tiszta (•)- (cisz- 1,2-epoxipropil)-foszfonsav-alfa- fenetüaminsót kapunk, op.: 140 C°. A fenetilamin-sót kloroformban víz és ammóniumhidroxid elegyében szuszpendáljuk, és a (-)-alfa-fenetilamint kloroformba extraháljuk. A 20 vizes oldat bepárlásával amorf szilárd anyag formájában (+)-(cisz- 1,2-epoxipropil)- foszfonsav-diammóniumsót kapunk, fajlagos forgatóképesség 405 nui-nál: +13,2 (c=5, vízben). 25 4. példa 49,1 g racém (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavmonobenzilammóniumsót 490 ml vízben oldunk, és 30 az oldatot 0-5 C°-ra hűtve 330 ml, előzetesen 0-2 C°-ra lehűtött, savas ciklusú polisztirol-típusú szulfonsavas kationcserélő gyantán (Dowex 50) tartalmazó oszlopon bocsátjuk keresztül. Az oldatot 2040 ml percenkénti sebességgel vezetjük át, majd az oszlopot 35 2040 ml/perc sebességű, 0-5 C°-os vízárammal mossuk. A lecsurgó folyadékot keverés közben 100 ml víz és 24,2 g (+)-alfa-fenetilamin elegyében fogjuk fel. A kapott oldat pH-ját cseppenként adagolt vizes (+)-alfa-fenetilamin-oldattal 4,8-ra állítjuk. Az ele-40 gyet vákuumban 95-100 ml-re bepároljuk, és a maradékhoz annyi, 70 C°-ra előmelegített izopropanolt adunk, hogy az elegy víztartalma kb. 20% legyen. A kapott oldatot keverés közben 75-79 C°-ra melegítjük, majd gyorsan 60 C°-ra hűtjük és 45 kismennyiségű mono- (+)-fenetilammónium-(-)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonáttal beoltjuk. Az oldatot 0-3 C°-ra hűtjük, 16-24 órán át lassan keverjük, majd a kivált kristályos diasztereomer sót szűréssel elkülönítjük. A szűrőlepényt 40 ml hideg, 9:1 arányú 50 izopropanol:víz eleggyel, majd 40 ml hideg izopropanollal mossuk, és a terméket vákuumban 40 C -on állandó súlyig szárítjuk. A kapott mono-(+)-fenetilammónium-(-)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonát 129-132 C°-on olvad (a mérést 125 C°-on kezdtük, és 55 a mintát 2 C°/perc sebességgel melegítettük). A termék forgatóképessége: lal4 2 0 5^ M = -2,6° (c = 5' vízben). Vizes izopropanolos átkristályosítás után 133-136 C°-on olvadó terméket kapunk, amelynek forgatóképessége változatlan. 60 5. példa A 4. példa szerint előállított diasztereomer só 65 elkülönítésekor kapott anyalúgokat egyesítjük, vákuumban kb. 40 ml-re bepároljuk, és a maradékhoz 50 ml 2-propanolt adunk. Az elegyet kb. 50 ml-re 3
