163726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroximetil- 1-oxo-1,2-dihidro- ftálazin előállítására

163726 3 4 a J. Am. Chem. Soc. 68^ 1316 (1946) szerint naftalint káliumpermanganáttal oxidálva, az oxidált terméket hidrazinnal reagáltatva és a kapott 4-karboxi-1 -oxo-1,2-dihidroftalazint a szokásos módon észterezve vagy a savklorid eló'állitására tionikloriddal reagáltatva. A II. általános képletü vegyületek például a 4-metoxikarbonil-l-oxo-l,2-dihidro-ftalazin, 4-etoxikarbonil-1 -oxo-1,2-dihidro-ftalazin, 4-propoxikarbonil-1-oxo-1,2-dihidro-ftalazin, 4-butoxikarbonil-1-oxo-l ,2-dihidro-ftalazin, 4-amiloxikarbonil-loxo-1,2-dihidro-ftalazin, 4-klőrkarbonil-l-oxo-1,2-dihidro-ftalazin és 4*brőmkarbonil-l-oxo-1,2-dihidro-ftalazin. Alkálifémbórhidridként például litiumbórhidrid, nátriumbőrhidrid, káliumbórhidrid vagy nátriumtrimetoxibórhidrid használható. Az I képletü vegyület előállítására a II általános képletü vegyület egy móljára vonatkoztatva 0,8-20, előnyösen 1-3 mól alkálifémbőrhidridet használunk, és a reakciót oldószerben végezzük. Előnyös a reakciót egy fémhalogenid, például kalciumklorid, magnéziumbromid, litiumklorid, litiumbromid vagy litiumjodid jelenlétében végezni. Ha a II általános képletü vegyületek képletében R alkoxicsoportot jelent, oldószerként viz vagy 1-5 szénatomos alifás alkohol, például metanol, etanol, propanol vagy amilalkohol használható. Előnyös az 1-3 szénato -mos alkoholok alkalmazása. Ha a II általános képletü vegyületek képletében R halogénatomot jelent, iners oldószerek, például benzol, etiléter, dioxán, tetrahidrofurán vagy elegyeik használhatók. Ebben az esetben elegendő az alkálifémbőrhidridet a ftalazinszármazékra vonatkoztatva 1-5 mól/mól arányban alkalmazni. A reakciót általában 0 és 250 C°, előnyösen 0 és 200 C°, még előnyösebben 0 és 100 C° között végezhetjük. Ha R a II általános képletben alkoxicsoportot képvisel, akkor az előnyös reakcióhőmérséklet 0-100 C°. A reakció 0,5-3 óra alatt rendszerint lezajlik, de alacsony hőmérsékleten is elvégezhető hosszabb idő alatt. A termék könnyen elválasztható és tisztitható. A találmány szerint hatásos mennyiségű I képletü vegyületet vagy farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóját és más adalékot tartalmazó gyógyszerkészítmények állithatők elő. Ezek kiválóan alkalmasak különösen atherosclerosis és trombózis, például agyi trombózis, szívkoszorúér-trombózis és végtagi trombózis kezelésére. Az atherosclerosis például agyi atherosclerosis, szívkoszorúér atherosclerosis, arteriosclerosis obliterans, thromboangitis obliterans, thrombophlebitis, diabetes mellitus angiopathia és diabetes mellitus nephropathia lehet. Az I képletü vegyület hatásos mennyisége szabadon változtatható a kivánt adagolásnak megfelelően, és általában az I képletü hatóanyag a gyógyszerkészítmény 0,1-80 %-a, de bármely koncentráció lehet napi 1-100 mg/kg testsúly hatóanyag beadásához. Az iners adalék folyadék vagy szilárd anyag lehet. A folyékony higitő adalék például injekcióra alkalmas desztillált víz, izotónikus nátriumklorid oldat, Ringer oldat, Locke oldat, polietilénglikol, etilalkohol, propilénglikol, glicerin, paraffinolaj és növényi olaj lehet. A szilárd higitőadalék például nátriumklorid, glukóz, polivinilpirrolidon, tejcukor, keményítő, metilcellulóz, szacharóz, polietilénglikol, fehér vazelin, cetilalkohol, kakaóvaj és spermaceti lehet. A találmány szerinti készítmény különböző formában, például injekció, infúzió, por, tabletta, granulátum, kapszula, pilula, oldat, elixir, szuszpenzió, szirup, limonádé, kenőcs, szemcsepp és kup formájában készithető. A találmány szerinti készítmények különböző módon adhatók be, például parenterális injekcióként intravénásán, intraartériásan vagy szubkután, infúzióval, kenéssel, szembe cseppentve, perorálisan. A találmány szerinti eljárást szemléltetik a következő példák. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. 1. példa 19 g nátriumbőrhidrid 120 ml etanollal készitett 0-10°-os oldatához keverés közben 12 g 0-10°-os 4-etoxikarbonil-l-oxo-1,2-dihidro-ftalazint adunk. A kapott szuszpenzióhoz hozzáadjuk 3 g kalciumklorid 36 ml etanollal készített oldatát, és a reakciőkeveréket szobahőmérsékleten további 5 órán át keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját ecetsavval 6-7-re állítjuk be, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Soxhletkészülékben kloroformmal extraháljuk. A kloroformot ledesztilláljuk, és a maradékot metanolból átkristályositva 206-208° olvadáspontu 4-hidroximetil-l-oxo-1,2-dihidro-ftalazint kapunk. A termék hozama 8,6 g, az elméletinek 90 %-a. ~ EtOH Ultraibolya spektrum: /^ 225 mp ( e = =16 100), 245 mu ( e= 7700), 253 mp ( e = = 8 200), 281 mji ( e= 6 400), 300 mp ( e = = 4 500), 312 mp ( e= 2 800). 2. példa 3 g 4-karboxi-l-oxo-1,2-dihidro-ftalazin és 40 ml tionilklorid keverékét 1 órán át vízfürdőn 70-80°-on visszafolyatás közben lassan forraljuk. Ezután a tionilklorid feleslegét ledesztilláljuk, és a maradékot 30 ml dioxánban oldjuk. A dioxános oldathoz 0-10°-on keverés közben részletekben 2 g nátriumbőrbidridet adunk. A reakciókeveréket további 1 óra hosszat keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vizből átkristályositva 1,2 g 201-202° olvadáspontu 4-hidroximetil-l-oxo-1,2-dihidro-ftalazint kapunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2