163713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nikotinsav-származékok előállítására

7 163713 8 és szűrjük. A nyerstermék (1,54 g) 233-234 CO-on olvad.(bomlás). 12 ml forrásban levő vizből történő átkristályositás után 1,16 g 2-amino-4-metil-nikotinsavat kapunk, mely 244,5-245 C°-on olvad (bomlás). A 2-amino-4-metil-nikotinsav előállításánál kiindulási anyagként felhasznált 3-karboxi-4-metll-piridin-2-karbonsavamidot a következőképpen állithatjuk elő: 14,19 g 4-metil-piridin-2,3-dikarbonsav és 75 ml ecetsavanhidrid elegyét 50 C°-os olajfürdőben keverés közben 125 Co-ra melegitjűk. A reakcióhőmérsékletet 25 percen át 120 C°-on tartjuk, majd lehűtjük és az ecetsavanhidridet vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot 300 ml forrásban levő benzolban oldjuk és az oldatot 19 C°-ra hűtjük. Az oldatba 25 percig ammónia-gázt vezetünk, miközben a hőmérsékletet 18-22 C°-on tartjuk. A kapott enyvszerü szilárd anyagot szűrjük, benzollal mossuk és félórán át levegőn szárítjuk. A szilárd anyagot 80 ml vizben oldjuk, majd 1 g aktív szenet adunk hozzá. A borostyánkőszinü oldatot szűrjük és a pH-t 17 ml 6 n sósav hozzáadásával 0,7-0,8-ra állítjuk be. Az oldatot jégfUrdó'n lehűtjük és 20 percen át nitrogénnel telitjük. A képződő szilárd anyagot szűrjük és levegőn száritjuk. 5,13 g 3-karboxi-4-metil-piridin-2-karbonsavamidot kapunk. Op.: 136-137 C°. 10 15 20 25 30 A fenti összetételű tablettákat oly módon állítjuk elő, hogy a 6-klór-2-hidroxi-níkotinsavat, a tejcukrot, a kukoricakeményitőt és az előhidrolizált kukoricakeményitőt összekeverjük, a keveréket megőröljük, megnedvesítjük, granuláljuk, a kálciumsztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük. 8. példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: pro kapszula 6-klór-2-hidroxi-nikotinsav Tejcukor Kukoricakeményitő Talkum 25,5 mg 159,5 mg 30,0 mg 5,0 mg összsúly: 220,0 mg A fenti összetételű kapszulákat oly módon állítjuk elő, hogy a 6-klőr-2-hidroxi-nikotinsavat, a tejcukrot és' a kukoricakeményitőt összekeverjük , a keveréket megőröljük, a talkummal összekeverjük és kemény zselatinkapszulákba töltjük. 6. példa Alábbi összetételű teablettákat készitünk: pro tabletta 2-hidroxi-5-metil-nikotinsav 100 mg Tejcukor 202 mg Kukoricakeményitő 80 mg Előhidrolizált kukoricakeményitő 20 mg Kálciumsztearát 8 mg 9. példa Alábbi összetételű, parenterális adagolásra szol-35 gáló készítményt állítunk elő. 1 ml-es ampulla az alábbi komponenseket tartalmaz: 6-klór-2-hidroxi-nikotinsav 5,1 mg Metilparabén 1,8 mg 40 Propilparabén 0,2 mg Sósav a pH beállításához (4,5-re) Vizzel feltöltve 1 ml-re. összsúly 410 mg A fenti összetételű tablettákat oly módon állítjuk elő, hogy a 2-hidroxi-5-metil-nikotinsavat, a tejcukor, a kukoricakeményitőt és az előhidrolizált kukoricakeményitőt összekeverjük, a kapott elegyet vizzel granuláljuk, száritjuk, a kálciumsztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük 7. példa Alábbi összetételű tablettákat készitUnk: pro tabletta 6-klór-2-hidroxi-nikotinsav Tejcukor Kukoricakeményitő Előhidrolizált kukoricakeményitő Kálciumsztearát összsúly: 45 50 55 60 10000 ml fenti összetételű készitmény előállításához 8000 ml vizet üvegből készült vagy UvegbélésU edénybe töltünk, 90 C°-ra melegítjük, majd 50-60 C°-ra hűtjük. Ezután 18 g metilparabént és 2 g propilparabént adunk hozzá és keverés közben oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd nitrogén-atmoszférában 51 g 6-klőr-2-hidroxi-nikotinsavat adunk hozzá és teljes oldódásig keverjük. A pH-t 1 n sósav hozzáadásával 4,5 + 0,2 értékre állítjuk be. Az oldatot vizzel 10000 ml-re töltjük fel. Az oldatot szűrjük, megfelelő nagyságú ampullákba töltjük, az ampullákat nitrogén alá helyezzük és lezárjuk. Az ampullákat 30 percen át sterilezzük. 10,0 mg 129,0 mg 50,0 mg 8,0 mg 3,0 mg 200,0 mg .65 1. Eljárás (I) általános képletü nikotinsav-szár -Szabadalmi igénypontok 4