163713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nikotinsav-származékok előállítására

5 163713 6 juk. Az elegyet 30 percen át jégfUrdőn hUtjUk, majd a kiváló szilárd anyagot szUrjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot 25 ml meleg etanolban szuszpendáljuk.szürjUk és meleg etanollal mossuk. Az etanolban oldhatatlan részt (op.: 296-298 C°, bomlás) 1500 ml 1:2 térfogat-arányú etanol-viz elegyből átkristályositjuk.A kapott 2-klór-6-hidroxi-nikotinsav 300-302 C°-on olvad (bomlás). A szürletet szárazrapároljuk, a kiváló szilárd anyagot éterben szuszpendáljuk, szürjlik, éterrel mossuk és 20 ml etanolből átkristályositjuk. A kapott 6-klór-2-hidroxi-nikotinsav 218-220 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 13 %. 2. példa 2-Hidroxi-5-metil-nikotinsav előállítása. 5 g 2-hidroxi-3-bróm-5-metil-piridinnek 75 ml tetrahidrofurán és 50 ml éter elegyével képezett oldatát keverés közben 15 perc alatt 5-8 g n-butil-litium, 50 ml tetrahidrofurán és 70 ml pentán oldatához adjuk. A hőmérséklet 40 C°-ra emelkedik. A reakciőelegyet 10 percen át keverjük, majd 20 C°-ra hűtjük és 10 percig széndioxidot vezetünk át rajta. Az elegyet vizzel és hig sósavval megbontjuk. A vizes fázist kis térfogatra bepároljuk, lehűtjük és a kiváló nyersterméket etanolből átkristályositjuk. A kapott 2-hidroxi-5-metil-nikotinsav 270-271 C°-on olvad. Kitermelés: 1,1 %. 3. példa 2-Hidroxi-5-metil-nikotinsav előállítása. 18,9 g 2-hidroxi-3-cián-5-metü-piridin és 130 ml viz szuszpenziőjához 130 ml tömény kénsavat adunk és a kapott oldatot 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük, a pH-t tömény ammóniával 3-ra állítjuk be és az oldatot lehűtjük. A kiváló szilárd anyagot szUrjUk, vizzel mossuk, levegőn száritjuk és 2,5 liter forrásban levő etanolből kristályosítjuk. Szintelen lapocskák alakjában 2-hidroxi-5-metil-nikotinsavat kapunk. Op.: 270-271C0. A termék a 2. példa szerint előállított vegyülettel azonos infravörös-spektrumot mutat. Kitermelés: 75 %. 4. példa 5-Klór-2-hidroxi-nikotinsav előállitása. 24,7 g 2-hidroxi-5-amino-nikotinsavnak 111 ml tömény sósavval képezett szuszpenzióját keverjük, -5 C°-ra hűtjük, majd 15 perc alatt 16,2 g nátriumnitrit és 40 ml viz oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet -5 C° és -2 C° között tartjuk. A szuszpenziót 15 percen át -5 C°-on keverjük, majd 10 perc alatt keverés közben lassan 18,8 g réz(l)kloridnak 100 ml tömény sósavval képezett, +5 C°-ra hűtött oldatához adjuk; ez alatt a hőmérsékletet 5-15 C°-on tartjuk. A szuszpenziót 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük, 2x20 ml vizzel, majd 1x20 ml etanollal mossuk és száritjuk. A kapott nyersterméket előbb etanolból, majd vizből átkristályositjuk. Sárga tük alakjában 5-klőr-2-hidroxi-nikotinsavat kapunk. Op.: 266-268 C°. Kitermelés: 40 %. 5. példa 2-Hidroxi-4-metil-nikotinsav előállitása. 0,76 g 2-amino-4-metil-nikotinsavnak 15 ml 2 n kénsavval képezett oldatát 0,76 g nátriumnitrit és 2,6 ml viz oldatával kezeljük. Erős buborékképződés lép fel és hamar szilárd anyag válik ki. A hőmérséklet 45 C°-ra emelkedik. Az oldatot 5 percen át 55 C°-on melegitjük, majd lehűtjük. A kiváló szilárd anyagot vizzel mossuk és levegőn száritjuk. Op.: 238-239 C°. Vizes átkristályositás után 246-247 CO-on olvadó 2-hidroxi-4-metil-nikotinsavat kapunk. Kitermelés: 61 %. A kiindulási anyagként felhasznált 2-amino-4-metil-nikotinsavat a következőképpen állithatjuk elő: 5 g 3-karboxi-4-metil-piridin-2-karbonsavamidotlOO ml 5 %-os nátriumhidroxid-oldatban oldunk.: A kapott oldathoz 5,2 g nátriumhidroxid, 125 ml viz és 3,5 ml bróm oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át gőzfürdőn melegitjük,23 C°-ra hűtjük, majd az oldatba 30 percig kéndioxidot vezetünk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a szilárd maradékot 400 ml forrásban levő etanolban oldjuk, majd szűrjük. A szürletet vákuumban 100 ml-re bepároljuk, a kapott csapadékot etanollal mossuk 114 g 2-amino-3-brőm-5-metil-piridin, 73 g réz(l)cianid és 570 ml dimetilformamid elegyét 40 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A forró reakciőelegyet 6 liter vizbe öntjük, mikoris sárgás szilárd anyag válik ki melyet leszűrünk, vizzel mosunk és 10 percen át 2* liter tömény ammóniumhidroxid-oldattal keverünk. A ka- 45 pott elegyet 3 liter kloroformmal extraháljuk és a kloroformot ledesztilláljuk, 84 g szilárd anyag marad vissza, melyet 1400 ml forrásban levő vizből átkristályositunk. 30 g 2-amino-3-cián-5-metil-piridint kapunk. Op.: 159-162 C° (második átkristá- 50 lyositás után az olvadáspont 162-163 C°-ra emelkedik). 30,g 2-amino-3-cián-5-metil-piridint 700 ml viz és 70 ml tömény kénsav meleg elegyében oldunk. Az elegyhez jeget adunk, míg,a térfogat 1 litert 55 elér és a hőmérséklet 30 C°-ra csökken. Keverés közben 56 g nátriumnitrit és 150 ml viz oldatát adjuk hozzá. Szilárd anyag válik ki. Az elegyet további 10 percen át 30-35 C°-on keverjük, majd 15 percen át 70 C°-on melegítjük, végül jégfUrdőn le- 60 hűtjük. A kiváló 2-hidroxi-3-eián-5-metil-piridint szűrjük, vizzel mossuk és száritjuk. 18,9 g anyagot kapunk, mely 231-233 C°-on olvad (vizből történő második kristályosítás után az olvadáspont 233-235 C°-ra emelkedik). 65 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3