163713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nikotinsav-származékok előállítására

3 163713 4 előállítása esetén 2-hidroxi-5-amino-nikotin-' sav amino-csoportját nátriumnitrittel és sósav-réz (I) klorid vagy hidrogénbromid-réz (I)-bromid eleggyel való kezeléssel halogénatomra cseréljük le. majd kivánt esetben a kapott terméket bázissal képezett sóvá alakitjuk. Eljárásunk a) változata szerint a 6-halogén-2-hidroxi-nikotinsavakat oly módon állithatjuk elő, hogy valamely 2,6-dihalogén-nikotinsav 2-helyzetü halogénatomját hidroxil-csoportra cseréljük le. A reakciót oly módon hajthatjuk végre, hogy a 2,6--dihalogén-nikotinsavat valamely bázissal (pl. alkálifémhidroxiddal, pl. nátriumhidroxiddal) a reakciőelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hidrolizáljuk, majd a reakcióelegyetsavval (pl. valamely hidrogénhalogeniddel, pl. sósavval) megsavanyitjuk. Amennyiben kiindulási anyagként 2,6-diklőr-nikotinsavat alkalmazunk, ugy 6-klór-2-hidroxi-nikotinsavat kapunk. Eljárásunk b) változata szerint a 2-hidroxi-4-(kis szénatomszámu)alkil-nikotinsavakat oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely 2-amino-4-(kis s zénatoms zámu )alkil -nikotinsav amino-c soportj át hidroxil-csoporttá alakitjuk. A reakciót pl. nátriumnitrit segítségével végezhetjük el. Eljárásunk c) változata szerint a 2-hidroxi-5-(kis szénatomszámu)alkil-nikotinsavakat valamely 2-hidroxi-3-bróm-5-(kis szénatomszámu)alkil-piridin átalakításával állithatjuk elő. A reakciót pl. oly módon végezhetjük el, hogy a 2-hidroxi-3-bróm -5-(kis szénatomszámu)alkil-piridintiners oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) n-butil-litiummal kezeljük. Eljárásunk d) változata szerint a 2-hidroxi-5-(kis szénatomszámu)alkll-nikotinsavakat oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely 2-hidroxi-3-cián-5-(kis s zénatoms zámu )alkil-piridint savval hidrolizálunk. A kiindulási anyagként felhasznált 3-cián-vegyületet oly módon állithatjuk elő, hogy valamely 2-amino-3-bróm-5-(kis s zénatoms zámu )alkil-piridint réz (I)cianiddal reagáltatunk és a kapott 2-amino-3-cián-5-(kisszénatomszámu)alkil-piridint nátriumnitrittel kezeljük. Eljárásunk e) változata szerint az 5-halogén-2-hidroxi-nikotinsavakat oly módon állithatjuk elő, hogy a 2-hidroxi-5-amino-nikotinsav amino-csoportját halogénatomra cseréljük le. így pl. az 5-halogén-2-hidroxi-nikotinsavat oly módon állithatjuk elő, hogy 2-hidroxi-5-amino-nikotinsavat diazotálunk, majd sósavval és réz(I)kloriddal vagy hidrogénbromiddal és réz(I)bromiddal kezelünk, előnyösen 0 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Találmányunk a fenti nikotinsav-származékoknak bázisokkal képezett sóinak előállítására is kiterjed. E célra bármely olyan bázist felhasználhatunk, mely karbonsavakkal sót képez. A gyógyászati felhasználásra kerülő sók nem-toxikus, gyógyászati szempontból elviselhető kationt tartalmazó bázisokból származtathatók le. E célra pl. alkálifémhidroxidokat, alkáliföldfémhidroxidokat, alkálifémkarbonátokat és alkáliföldfémkarbonátokat (pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, kálciumhidroxidot, kálciumkarbonátot stb), ammóniát, primer, sze- , kunder vagy tercier aminokat (pl. metilamint, di- J metilamint, trimetilamint stb.) és nitrogén-tartalmú heterociklikus aminokat (pl. piperidint stb.) alkalmazhatunk. Szakkörökben általánosan elterjedt az a nézet, 5 mely szerint a koleszterin és más lipoidok az ateroszklerózis (az artériák belső oldalán jelentkező zsírlerakódás) kifejlődésében szerepet játszanak. Ugyancsak ismert, hogy - mivel a koleszterint és más lipoidokat a test különböző szervei szinteti-10 zálják - az emiitett szintézist gátló ill. a szérum koleszterin és más lipoid-tartalmát csökkentő vegyületek az ateroszklerózist gátolhatják. Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos nikotinsav-származékok - az (I) általános képletü vegyületek és 15 bázisokkal képezett sóik - hipolipémiás hatást mutatnak. Az (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas sóikat a gyógyászatban az ateroszklerózis gyógyítására és megelőzésére 20 alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletü vegyületeket és sóikat gyógyászati felhasználásra alkalmas készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket orális és parenterális adagolásra alkalmas formában ké-25 szithetjUk ki (pl. tabletták, szuszpenziók, oldatok stb). A hatóanyag megfelelő kemény- és lágyzselatinkapszulák alakjában is felhasználható. A gyógyászati készítmények előállításánál segédanyagként szervetlen vagy szerves anyagokat (pl. vizet, 30 zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot,növényi olajokat,polialkilénglikolokat stb) alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá kivánt esetben konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő és emulgeálószereket,)az ozmózisnyomás 35 változását előidéző sókat, puffereket sth») is tartalmazhatnak. A kapszulák vagy tabletták előnyösen kb. 10-100 mg (I) általános képletü vegyületet vagy ekvivalens mennyiségű, gyógyászati szempontból alkal-40 mas sőt tartalmazhatnak. Parenterális felhasználáshoz 6-klőr-2-hidroxi-nikotinsav esetében előnyösen ml-enként kb. 0,5-5,0 mg fenti vegyületet vagy ennek ekvivalens mennyiségű, gyógyászati szempontból alkalmas sóját tartalmazó oldatokat 45 alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények adagolásának gyakorisága a hatőanyagtartalomtól és a beteg adott szükségleteitől függ. A kb. 0,25-2,5 mg(kg)nap hatóanyagot általában napi több dózisban adhatjuk 50 be. így pl. 6-klór-2-hidroxi-nikotinsav esetében naponta lxlO'-mg-ot adagolhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 55 1. példa 60 6-Klór-2-hidroxi-nikotinsav előállítása. 6 g 2,6-diklór-nikotinsav és 78 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakciőele-65 gyet lehűtjük és 17 ml 10 n sósavval megsavanyit-2