163709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-piroglutamil-L-hisztidil- pirrolidid előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1971. IV. 06. (HO—1367) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1970. IV. 09. (P 20 16 970.4) Közzététel napja: 1973. V. 28. Megjelent: 1975. V. 31. 163709 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/52 f -' í 1:. I í an a , Feltalálók: dr. GEIGER Rolf vegyész, Frankfurt/Main, dr. WISSMANN Hans vegyész, Soden/Taunus, dr. KÖNIG Wolfgang vegyész, Langenhain/Taunus, Német Szövetségi Köztársaság dr. AZADIANNÉ sz. BOULANGER Genevieve orvos, Párizs, Franciaország Tulajdonos: FARBWERKE HOECHST A. G., vormals Meister Lucius und Brüning, Frankfurt/Main, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás L-piroglutamil-L-hisztidil-pirrolidid előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű új L-piroglutamil-L-hisztidil-pirrolidid előállítására, ahol Pyr L-piroglutamil-csoportot és His L-hisztidilcsoportot jelent. A Biochem. Biophys. Res. Commun. 37, 705—710 5 (1969) szerint a piroglutamil-hisztidil-prolinamid tripeptid azonos a thyreotrop hormon hipotalamikus felszabadító hormonjával. Olyan dipeptidek azonban mindeddig nem váltak ismertté, amelyek az előbbi, nemrég felfedezett hormonéval teljesen 10 azonos hatással rendelkeznének. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) képletű L-piroglutamil-L-hisztidil-pirrolidid jelentős thyreotropin-felszabadító hormonhatással rendelkezik, és hatáserőssége megközelíti a természetes thyreo- 15 tropin-felszabadító hormonét. Az (I) képletű vegyület a természetes forrásokból elkülönített, vagy szintetikus úton előállított természetes thyreotropin-felszabadító hormonnál lényegesen könnyebben hozzáférhető. 20 Az (I) képletű vegyületet a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) L-piroglutaminsavat, vagy valamely (II) általános képletű glutaminsav-származékot — ahol Ac terc-butoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, adamantil- 25 oxikarbonil- vagy izoborniloxikarbonil-csoportot, Gin L-glutamil-csoportot és Mbh 4,4'-dimetoxibenzhidril-csoportot jelent — a peptidkémiában szokásos körülmények között (III) képletű L-hisztidin-pirrolididdel kondenzálunk, és ha (II) általa- 30 nos képletű vegyületből indultunk ki, a kapott (VI) általános képletű terméket — ahol Ac, Gin, His és Mbh jelentése a fenti — trifluorecetsavas forralással (I) képletű vegyületté alakítjuk, vagy b) valamely (IV) általános képletű dipeptidet — ahol Ac, Gin, His és Mbh jelentése a fenti — diciklohexilkarbodiimid és N-hidroxi-szukcinimid, 1- hidroxi-benzotriazol vagy 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin jelenlétében az (V) képletű pirrolidinnel reagáltatunk, és a kapott (VI) általános képletű terméket — ahol Ac, Gin, His és Mbh jelentése a fenti — trifluorecetsavas forralással (I) képletű vegyületté alakítjuk. Az (I) képletű vegyületet a peptidkémiában önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. E módszerek közül különösen előnyösnek bizonyultak a következők: Az egyik eljárásváltozat szerint a (III) képletű L-hisztidin-pirrolididet L-piroglutaminsawal reagáltatjuk. A (III) képletű vegyületet önmagában ismert módon úgy állítjuk elő, hogy N-benziloxikarbonil-L-hisztidint vagy N-benziloxikarbonil-hisztidin-azidot pirrolidinnel kondenzálunk, majd a benziloxikarbonil-védőcsoportot hidrogénezéssel vagy protonszolvolízissel lehasítjuk. A (III) képletű vegyület és az L-piroglutaminsav kondenzációját oldószerben, pl. dimetilformamidban, tetrahidrofuránban vagy etilacetátban, diciklohexilkarbodiimid és adott esetben aktív észtert képező reagens, pl. hidroxiszukcinimid, 1-hidroxi-benzotriazol vagy 3-hidr-163709 1