163707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(vagy 4)-hidroxi-4 (vagy 3)-alkanoil-fenilalanin-származékok előállítására
163707 7 és szárítjuk. 11,9 g (71%) színtelen kristályokat kapunk. Op. 223 C°. 6. példa N,0-dipropionil-L-tirozinból a 2. példában ismertetettt eljárással analóg módon N,3-dipropionil-L-tirozint állítunk elő. Op. 82—90 C°; [a]f?= = +37,6° (c=l, metanolban). Kitermelés: 60%. E vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-propionil-L-tirozin-hidrokloriddá alakíthatjuk. Op. 210—212 C° (bomlás); [a]|f= = -1,0° (c=l, vízben). Kitermelés: 78%. A kiindulási anyagként felhasznált N,0-dipropionil-L-tirozint (op. 152—153 C°); [á\g= +41,9° (c=l, metanolban) a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon L-tirozinból állíthatjuk elő. Kitermelés: 90—95%. 7. példa 20 g porított alumíniumtrikloridot és 10,6 g 0,N-diacetil-m-tirozint 80 ml nitrobenzolban oldunk. Az elegyet 6 órán át 100 C°-on melegítjük, majd lehűlés után 200 ml jegesvíz és 20 ml tömény sósav elegyébe visszük be. Az elegyet konyhasóval telítjük, majd a vizes fázist eló'bb 400 ml, majd 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot eló'bb 80 ml, majd 20 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes-lúgos oldatot 2x250 ml petroléterrel mossuk és tömény sósavval pH = l értékre megsavanyítjuk. A kiváló terméket vízbó'laktív szén hozzáadása mellett egyszer átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 4 g tiszta N,4--diacetil-m-tirozint kapunk. Op. 196—198 C°. Kitermelés: 40%. 8. példa 1 g 0,N-diacetil-L-tirozint 700 ml benzolban és 20 ml metanolban kisnyomású higanygőzlámpával (NK 6/20 Hanau; hullámhossz=254 nm) 30 C°-on 45 órán át besugárzunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékból izolált N,3-diacetil-L-tirozin a 2. példa szerint kapott termékkel azonos. 9. példa A fenti példákban ismertetett eljárással analóg módon például az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 3-acetil-5-klór-L-tirozin-hidroklorid, op. 231 C° (bomlás); 4-acetil-DL-m-tirozin-hidroklorid, op. 217—220 C°; 3-acetil-a,5-dimetil-DL-tirozin-hidroklorid, op. 251-255 C°; 3-acetil-5-bróm-L-tirozin-hidroklorid, op. 223— 224 C°; 3-acetil-5-fluor-DL-tirozin-hidroklorid, op. 238 C°; 3-acetil-a-metil-L-tirozin-hidroklorid, op. 233 C°. 10. példa O-acetil-L-tirozin-hidrokloridból oldószerként diklórbenzolt alkalmazva, az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-acetil-L-tirozin-hidrokloridot állítunk elő. Kitermelés: 20%. 8 11. példa 5,3 g N,0-diacetil-L-tirozin és 0,19 g titántetraklorid 80 ml nitrobenzollal képezett oldatát keverés 5 közben 5 órán át 100 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet 5 C°-ra hűtjük és 80 g jégre öntjük. Az elegyet 3X400 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A gyantaszerű sötét ma-10 radék 20% N,3-diacetil-L-tirozint tartalmaz. A nyersterméket 100 ml etanolban oldjuk, az oldatot 25 C°-on vízmentes sósavval megsavanyítjuk és 3 órán át 25 C°-on tartjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml etilacetát és 15 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A fekete olajos maradékot 200 g kovasavgélen kromatografáljuk. 1:1 arányú etilacetát-toluol eleggyel 900 mg 20 (15%) N,3-diacetil-L-tirozin-etilésztert eluálunk. Op. 136—137 C°; [aß 5 =+9° (c=l, etanolban). 12. példa 25 1,9 g, a 7. példa szerint eló'állított N,4-diacetil-DL-m-tirozint 30 ml etanolban oldunk, az oldathoz 0,8 g (—)-oc-metil-benzilamint adunk és az elegyet —10 C°-ra hűtjük. A kiváló sárga kristályokat leszűrjük. Etanolból történő háromszoros átkristá-30 lyosítás után 0,6 g (—)-N,4-diacetil-DL-m-tirozin-(—)-a-metil-benzilamin sót kapunk. Kitermelés: 22%, op. 175 C°; 0 aß 5 = -5,2° (c=l, metanolban). 0,3 g fenti sót 10 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 3 ml 2 n vizes sósavat adunk. A ki-35 váló kristályoőkat leszűrjük és vízből átkristályosít juk. 160 mg (—)-N,4-diacetil-m-tirozint kapunk, p. 193—196 C°; [a]|>5 =-58° (c=l, metanolban). 13. példa 40 Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,N-diacetil-D-tirozin kiindulási anyagból N,3--diacetil-D-tirozint állítunk elő. Op.: 147 C°; [<x]$ = = -27° (c= 10, acetonban). 45 A kiindulási anyagot (op.: 170—172 C°) az 1. példa utolsó bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon D-tirozinból állíthatjuk elő. 50 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 3- (vagy 4)-hidroxi-4- (vagy 3)-alkanoil-fenilalanin-származékok vagy optikailag aktív izomerjeik és savaddíciós 55 sóik és a bázisokkal képezett sóik előállítására (mely képletben Rx jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport vagy halogénatom; 60 R2 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport; R3 jelentése hidroxil- vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-csoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szén-65 atomos alkanoil-csoport; 4
