163707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(vagy 4)-hidroxi-4 (vagy 3)-alkanoil-fenilalanin-származékok előállítására
163707 5 ció-terméket (11 g) acetonban oldjuk és petroléter részletekben történő' hozzáadása útján kristályosítjuk. 8,8 g nyers kristályos anyagot kapunk, op.: 120—140 C°; [a]!,0 =+21 o (c=10, acetonban). Az aceton-petroléter elegybó'l történő' átkristályosítás után kapott N,3-diacetil-L-tirozin 147 C°-on olvad; [a ]g>=+27° (c=10, acetonban). Kitermelés: 60— 70%. A kiindulási anyagként felhasznált 0,N-diacetil-L-tirozint a következőképpen állíthatjuk elő: 50 g L-tirozint 150 ml 2 n nátriumhidroxid oldatban szuszpendálunk. Keverés és külső jéghűtés útján 1 óra alatt egyidejűleg 100 ml ecetsavanhidridet és 2 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk be oly módon, hogy a pH-t az adagolás sebességének szabályozása útján 7,5—7 értéken tartjuk. A hozzáadás befejezése után a pH-t 4 n kénsavval 2-re állítjuk be és a kristályosodást dörzsölés útján megindítjuk. A kiváló kristályokat 30 perc múlva 0 C°-on szűrjük, jéghideg vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 0,N-diacetil-L-tirozin olvadáspontja 170—172 C°. Kitermelés: 70—80 %. 2. példa 21,2 g 0,N-diacetil-L-tirozin, 160 ml nitrobenzol és 40 g alumíniumtriklorid elegyét 500 ml-es négynyakú lombikban 6 óra alatt 100 C°-ra (belső hőmérséklet) melegítjük. Az eredetileg folyékony elegy bizonyos ideig tartó melegítés után megszilárdul. Lehűlés után a reakció-terméket 40 ml tömény sósavval és 400 g jéggel megbontjuk. Az elegyet nátriumkloriddal telítjük, majd 1X 800 ml etilacetáttal és 1X400 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktokat előbb 80 ml, majd 20 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal kirázzuk és az egyesített lúgos oldatokat 500 ml petroléterrel mossuk. A lúgos oldatot jéghűtés közben tömény sósavval pH = = 1 értékre savanyítjuk. Világosbarna olaj válik el, mely azonnal kristályosodik. A terméket vákuumban leszívatjuk és kevés hideg vízzel mossuk. Foszforpentoxid felett történő szárítás után 16 g N,3--diacetil-L-tirozint kapunk, op.: 142—144 C°. A szűrletet vákuumban bepároljuk, míg nátriumklorid válik ki. Ismét olaj válik el, mely fokozatosan kristályosodik. Foszforpentoxid felett történő szárítás után 1,0 g 116—131 C° — olvadáspontú terméket kapunk. Összkitermelés 17,0 g, 75%. Az első kristály-generáció mintáját vízből aktív szén hozzáadása mellett átoldjuk; [a]f>°=+22,1° (c=l, acetonban). 3. példa Az 1. vagy 2. példa szerint előállított N,3-diacetil-L-tirozint a következőképpen alakíthatjuk 3-acetil-L-tirozin-hidrokloriddá: 100 ml 19%-os sósavat argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett kb. 15 percen át forralunk. Ezután a sósavhoz 8,8 g N,3-diacetil-L-tirozint adunk és tovább 40 percen át argonatmoszférában forraljuk. Az oldat lehűtésekor a reakció-termék kiválik. A terméket szűrjük és a szűrletett vákuumban szárazra pároljuk. A foszforpentoxid/káliumhidroxid felett történő szárítás után kapott 3-acetil-L-tirozin-hidroklorid 217 C°-on olvad; [a]f,°=+3,9° (c=10, vízben). Kitermelés: 77%. 6 4. példa 0,N-diacetil-a-metil-DL-tirozniból az I. példában ismertetett eljárással analóg módon N-3-di-5 acetil-a-metil-D,L-tirozint állítunk elő, mely acetonéterelegyből történő átkristályosítás után 207—210 C°-on olvad. Kitermelés: 73%. A kiindulási anyagként felhasznált 0,N-diacetil-a-metil-DL-tirozint a következőképpen állíthat-10 juk elő: 3 literes főzőpohárban 45 g a-metil-D,L-tirozint jéghűtés közben 127,5 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatban szuszpendálunk. A lehűtött elegyhez 72 ml ecetsavanhidridet és kb. 500 ml 2 n nátriumhidroxid-15 oldatot csepegtetünk 1 óra alatt olyan sebességgel, hogy a pH 6,5 és 7,5 között maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 0—5 C°-ra hűtjük és a pH-t kb. 100 ml tömény sósavval 2 értékre állít-20 juk be. Az elegy dörzsölésekor az 0,N-diacetil-a-metil-DL-tirozin 0 C°-on kb. 30 perc alatt kiválik. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonnal extraháljuk. Az aceton ledesztillálásaután kapott olajos maradékot 60 ml vízben oldjuk. Lehű-25 lés és dörzsölés után további mennyiségű 0,N-diacetil-a-metil-DL-tirozin válik ki. A terméket foszforpentoxid/káliumhidroxid felett szárítjuk. Kitermelés 46,0 g (90%). Op.: 220 C°. 30 5. példa 10 g O-acetil-L-tirozin-hidroklorid, 150 ml nitrobenzol és 15 g alumíniumtriklorid elegyét keverés közben 6 órán át 100 C°-on melegítjük. A lehűtött 35 oldatot keverés közben 100 g jég és 35 ml 25%-os vizes sósav-oldat elegyébe öntjük. A nitrobenzolos fázist elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml metilénkloriddal való mosás után 70ml-re bepároljuk. A bepárolt oldatot 16 órán át 4 C°-on tartjuk. A ki-40 váló 3-acetil-L-tirozin-hidrokloridot leszűrjük és 5 n vizes sósavból átkristályosítjuk. 4,6 g színtelen kristályt kapunk, op. 217 C° (bom-lás); [a]f,6 = -2,6° (c=l, vízben). Kitermelés: 40%. A kiindulási anyagként felhasznált O-acetil-L-45 -tirozin-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 20 g N-benziloxikarbonil-L-tirozin és 200 ml 0,5 n vizes nátriumhidroxid oldatához keverés közben, 30 perc alatt, egyidejűleg 20 ml ecetsavanhidridet és 50 0,5 n vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk oly módon, hogy az elegy pH-ja 7,5 és 8 közötti érték maradjon. Az adagolás befejezése után az elegyet további 30 percen át keverjük. Az oldatot 2 n vizes sósavval pH = l értékre savanyítjuk, majd 2x500 55 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat 2 X 100 ml vízzel mossuk, majd egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers olajos O-acetil-N-benziloxikarbonil-L-tirozint 100 ml jégecetben 3 g 5%-os pallá-60 dium-szén katalizátor jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz jéghűtés közben 30 ml vizes sósavat adunk. A kiváló 65 O-acetil-L-tirozin-hidrokloridot leszűrjük, mossuk 3
