163706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(vagy 4)-hidroxi-4-(vagy 3)-alkanoil-fenilalanin-származékok előállítására
163706 5 4. példa Az 1. példában ismertetettt eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 5--klór-L-tirozint alkalmazunk és a reakciót 20 órán át végezzük. Az ily módon kapott 3-acetil-5-klór-L-tirozin-hidroklorid 231 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 60%. 5. példa 35,35 g porított alumíniumkloridot szobahőmérsékleten 133,5 ml nitrobenzolban oldunk. Az oldathoz 12 g m-tirozint, majd 5,75 ml acetilkloridot adunk. A reakcióelegyet 6 órán át 100 C°-on melegítjük, majd lehűlés után 66,5 ml tömény sósav és 335 ml jegesvíz elegyét adjuk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és 3x350 ml etilacetáttal mossuk, 100 ml-re bepároljuk és lehűtjük. A kristályosan kiváló reakcióterméket szűrjük és 5 n sósavból kétszer átkristályosítjuk. A kapott termék 7,7 g 4-acetil-D-L-m-tirozin-hidroklorid. Op. 217—220 C°. 6. példa 33,9 g 3, oí-dimetil-D-L-tirozin 340 ml nitrobenzollal képezett szuszpenziójához 71,3 g vízmentes alumíniumkloridot adunk. A teljes alumíniumklorid-mennyiség feloldódása után (kb. 10 perc) az oldatot 13,6 g acetilkloriddal elegyítjük. Az elegyet ezután keverés közben 18 órán át 105 C°-on forraljuk. A sűrűnfolyó reakcióelegyet 50 C°-ra hűtjük, majd 1000 g jég és 100 ml tömény sósav elegyébe öntjük. Az elegyet eló'bb 1400 ml, majd 700 ml éterrel extraháljuk és az egyesített extraktokat 2x200 ml 2 n vizes sósavval mossuk. Az egyesített vizes extraktokat 40 C°-on 12 Hgmm-es vákuumban kb. 400 ml-re bepároljuk és 12 órán át 4 C°-on hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük, majd aktív szén hozzáadása közben 5 n vizes sósavból átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 33,7 g 3-acetil-a,5-dimetil-DL-tirozin-hidrokloridot kapunk. Op.: 251—255 C°. 7. példa 300 ml nitrobenzolhoz egymásután 80 g alumíniumkloridot és 49 g 3-bróm-L-tirozint adunk. Oldódás után 13,1 g acetilkloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 18 órán át 120 C°-on (fürdőhőmérséklet) keverjük. A reakcióelegyet 300 g jég és 150 ml tömény vizes sósav elegyébe öntjük, majd 2x200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2x200 ml 2 n sósavval mossuk. Az egyesített vizes extraktokat 40 °C-on 11 Hgmm-es vákuumban kb. 100 ml-re bepároljuk, majd 14 órán át 4 C°-on tartjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és 20%-os sósavból átkristályosítjuk. 38 g 3-acetil-5-bróm-L-tirozin-hidrokloridot kapunk. Op.: 223—224 C° (bomlás) [ot]!>5 =+3,9° (c=l, metanolban). 8. példa 21,3 g alumíniumklorid 80 ml nitrobenzollal képezett szuszpenziójához 7,95 g 3-fluor-DL-tirozint adunk. A kapott oldatot 3,5 ml acetilkloriddal elegyítjük, majd a reakcióelegyet 15 órán át 105 C°-on keverjük. A sötét nyúlós reakció-terméket 200 g 6 jég és 40 ml tömény sósav elegyébe öntjük. A kapott elegyet 2x200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktokat 2 X100 ml 2 n vizes sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes extraktokat kb. 5 50 ml-re bepároljuk és 14 órán át 4 C°-on tartjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és 20%-os sósavból átkristályosítjuk. Gyengén barnás kristályok alakjában 10,1 g 3-acetil-5-fluor-DL-tirozin-hidrokloridot kapunk. Op.: 238 C°. 9. példa 30 g oc-metil-L-tirozin 450 ml nitrobenzollal képezett szuszpenziójához 53 g vízmentes alumíniumkloridot adunk. Feloldódás után (kb. 10 perc) 27 g 15 acetilkloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 14 órán át 100 C°-on keverjük. A kapott nyúlós reakcióelegyet 50 C°-ra hűtjük, majd 900 g jég és 90 ml tömény vizes sósav elegyébe öntjük. Az elegyet 2x1500 ml éterrel extrahaljuk. Az éteres extrakto-20 kat 2 X 300 ml vizes 2 n sósavval elegyítjük. Az egyesített vizes extraktokat 40 C°-on 12 Hgmm nyomáson bepároljuk. A maradékot 1000 ml etilacetátban 10 percen át forraljuk, majd 20 órán keresztül szobahó'mérsékleten tartjuk, miközben az alumínium-25 klorid nagy része kikristályosodik. A kiváló kristályokat szűrjük, a szűrletet 40 C°-on 11 Hgmm-es vákuumban bepároljuk és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 3-acetil-a-metil-L-tirozin-hidrokloridot kapunk. 30 Op.: 233 C° (bomlás); [<x]E= +2,9° (c=1, víz). Kitermelés: 12,8 g (30%). 10. példa A 3. példa szerint kapott N,3-diacetil-L-tirozint 35 hidrolízissel a következőképpen alakíthatjuk 3-acetil-L-tirozin-hidrokloriddá. 100 ml 19 súly%-os sósavat argon-atmoszférában kb. 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A sósavhoz 8,8 g N,3-diacetil-L-40» -tirozint adunk és argon-atmoszférában további 40 percen át forraljuk. A lehűléskor kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A foszforpentoxid és káliumhidroxid felett történő szárítás után kapott 3-acetil-L-tirozin-hidro-45 klorid olvadáspontja 217 C°; [odj,0 =+3,9° (c=10, víz). Kitermelés: 6,1 g (70%). Szabadalmi igénypontok 50 1. Eljárás (I) általános képletű 3- (vagy 4)-hidroxi-4- (vagy 3)-alkanoil-fenilalanin-származékok, optikailag aktív izomerjeik, savaddíciós sóik vagy bázisokkal képezett sóik előállítására (mely képletben 55 RÍ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, vagy halogénatom; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport; 60 R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkanoil-csoport, és az R6 és R 7 csoportok közül az egyik hidroxilcsoportot és a másik 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel) 65 azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános 3
