163706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(vagy 4)-hidroxi-4-(vagy 3)-alkanoil-fenilalanin-származékok előállítására
163706 3 ket (pl. acetilkloridot) vagy savanhidrideket (pl. ecetsavanhidridet) használhatunk. A reakciót célszerűen kb. 0 C° és kb. 200 C° közötti hőmérsékleten, eló'nyösen kb. 0—180 CD -on végezhetjük el. Amennyiben (II) általános képletű kiinduiási anyagként tirozint, Friedel—Crafts reagensként alumíniumkloridot, oldószerként nitrobenzolt és funkcionális savszármazékként acetilkloridot alkalmazunk, a reakcióelegyet célszerűen legalább 2 órán át kb. 100 C°-on hevítjük. Kiindulási anyagként eló'nyösen olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk, melyekben Rl5 R 2 , R 4 , és R7 jelentése hidrogénatom és Rg jelentése hidroxi-csoport. Előnyösek továbbá azok a (II) általános képletű kiindulási anyagok, melyekben Rl5 R 2 , és Rí jelentése hidrogénatom, Rá jelentése kis szénatomszámú alkanoil- vagy aroil-csoport és Ré jelentése hidroxicsoport. Különösen előnyösen alkalmazhatunk L-alakban levő (II) általános képletű kiindulási anyagokat, éspedig igen előnyösen 3-acetil-L-tirozin, 3-propionil-L-tirozin, N,3-diacetil-L-tirozin és 3-acetil-5-klór-L-tirozin, illetve sóik képződéséhez vezető kiindulási anyagokat. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek új anyagok. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen farmakodinamikai hatással rendelkező (III) általános képletű vegyületek, illetve sóik előállításánál kiindulási anyagként alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket [az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat] oly módon alakíthatjuk (III) általános képletű vegyületekké, hogy az (I) képletű vegyületeket oxidatív átrendeződésnek vetjük alá és a kapott karbonsavésztert elszappanosítjuk és a kapott vegyületet tetszés szerinti sorrendben kívánt esetben hidrolizáljuk, egy kapott racemátot kívánt esetben az optikailag aktív izomerekre szétválasztjuk és egy kapott bázist kívánt esetben sóvá alakítunk. Az oxidatív átrendeződést hidrogénperoxiddal lúgos közegben hajthatjuk végre. A (III) képletű vegyületek különösen fontos képviselője az L-Dopa, azaz L-3,4-dihidroxifenil-alanin. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagokat [a (II) képletű vegyületeket és sóikat] önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek kívánt esetben végrehajtandó hidrolízisét savas közegben (pl. vizes ásványi savakkal, pl. sósavval vagy kénsavval) végezhetjük el. A rezolválást a szokásos módszerekkel hajthatjuk végre, pl. optikailag aktív savak (pl. borkősav) vagy optikailag aktív bázisok (pl. kinin vagy brucin) segítségével. A kapott (I) általános képletű szabad aminosavak amfoter anyagok, melyek karboxil-csoportja bázisokkal megfelelő sókat képez és amino-csoportja savaddíciós sók képzésére képes. Ismeretes [A. Lieberles: Introduction to Theoretical Organic Chemistry, Macmillan Co. (1968) 468. oldal], hogy egyszerű fenil-származékok Lewis-sav 4 jelenlétében különböző ágensekkel (pl. alkánkarbonsav-származékokkal) acilezhetők. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál lejátszódó reakció azonban jelentős mértékben külön-5 bözik a fenti ismert acilezéstől. Az első lépésben ugyanis a (II) általános képletű hidroxifenilalaninszármazék fenilészterré acileződik és a képződő észter a második lépésben a kívánt (I) általános képletű ketofenollá rendeződik át. Ezeket a keto-10 fenolokat egyszerű módon gyógyászatilag hatásos dihidroxifenilalanin-származékokká alakíthatjuk át. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. /. példa 21,2 g alumíniumklorid 80 ml nitrobenzollal képezett oldatához szobahőmérsékleten 7,24 g L-tirozint adunk, mely keverés közben bizonyos idő múl-20 va feloldódik. Ezután 3,45 ml acetilkloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 6 órán át 100 C°-on melegítjük, miközben az oldat fokozatosan sűrűnfolyóvá válik, majd megszilárdul. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a megdermedt masszát 25 40 ml tömény sósav és 200 g jég elegyéhez adjuk. A vizes fázist 3x200 ml etilacetáttal extraháljuk, majd a visszamaradó átlátszó vizes oldatot 50 ml-re bepároljuk. A reakció-termék kristályosan kiválik. A terméket 0 C°-on való állás után szűrjük és a 30 nyersterméket kevés féltömény sósavból átkristályosítjuk. Káliumhidroxid és foszforpentoxid felett történő szárítás után 7,2 g 3-acetil-L-tirozin-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 69%. Bomláspont = =227—228 C°, [a]h5 = -3,2° (c=l, víz). 35 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon L-tirozinból 3-propionil-L-tirozin-hidrokloridot (bomláspont: 223—225 C°; [a]E = -1,3° (c=I, 40 víz) és D-tirozinból 3-propionil-C-tirozin-hidrokloridot (bomláspont: 223—225 C°; [a$5 = + 1,3° (c= = 1, víz) állítunk elő. Kitermelés: mindkét esetben 75%. 45 3. példa 110 ml nitrobenzolhoz egymás után 26 g vízmentes alumíniumkloridot, 7,9 g acetilkloridot és 11,3 g N-acetil-L-tirozint adunk. Kb. 10 perc eltel-50 tével a teljes anyagmennyiség oldatba megy. Az oldatot 5 órán át 100 C°-on melegítjük. A sűrűnfolyó sötétbarna reakcióelegyet 20 C°-ra való hűtés után 250 g jég és 25 ml tömény sósav elegyével megbontjuk. Az elegyhez 60 g nátriumkloridot adunk, majd 55 2 X 500 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktokat 2 X 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, majd 3 X 50 ml 2 n szóda-oldattal extraháljuk. A szódás extraktokat tömény sósavval pH = 1 értékre állítjuk be. A megsavanyított oldatból a maradék oldó-60 szert vákuumban eltávolítjuk, majd 14 órán át 4 C°on hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük és a vízből aktív szén hozzáadása közben átkristályosítjuk. A kapott termék 7,1 g N,3-diacetil-L-tirozin, op. 142—143 C°. 65 Kitermelés 52%, [«]!?=+22,4° (c=l, aceton). 2
