163701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-nitro-2-furil)- 1H-pirazolo-[3,4-d]- pirimidin- 4(5H)-ON-származékok előállítására
163701 3 1—3 szénatomos alkilcsoportot vagy alkenilcsoportot képvisel — reagáltatunk és a kapott (VI) általános képletű közbenső' terméket, — ahol R± és R 2 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — ciklizáljuk. Az (V) általános képletű vegyület fenti reakcióját sav-, illetve bázis-katalizátor jelenlétében folytatjuk le és a kapott közbenső terméket akár a reakcióelegybó'l történő elkülönítés után, akár közvetlenül, elkülönítés nélkül vethetjük alá a ciklizálási reakciónak. A (VI) általános képletű közbenső termékek maguk is új vegyületek és antimikrobiális hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány szerinti eljárás egy további változata értelmében oly módon is történhet, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet katalizátor jelenlétében egy (R2CO) 2 0 általános képletű savanhidrid feleslegével reagáltatunk és a kapott (VI) általános képletű közbenső terméket — ahol Rx és R 2 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — a reakcióelegybó'l történő elkülönítés után vagy enélkül protonizáljuk és hidrolizáljuk. A (VII) általános képletű vegyületek szintén újak és antimikrobiális hatásúak. Ez az utóbb említett eljárásmód, amelyet savkatalizátor alkalmazása nélkül folytatunk le, különbözik attól a fentebb említett eljárásmódtól, amelynek során az (V) általános képletű vegyületeket savvagy bázis-katalizátor, pl. tömény kénsav jelenlétében savanhidriddel való reagáltatás útján alakítjuk át (I) általános képletű vegyületekké. Sav-katalizátor jelenlétének hatására az (I) általános képletű vegyületek képződése a (VIII) általános képletű közbenső termékeken vagy a már említett (IV) általános képletű közbenső termékeken — ahol Rx és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — keresztül megy végbe. A (VIII) általános képletű közbenső termékek el is különíthetők; ezek szintén új vegyületek és antimikrobiális tulajdonságokat mutatnak. A (IV) általános képletű közbenső termékek nem különíthetők el. A találmány szerinti eljárás egy további változata értelmében az (I) általános képletű vegyületek oly módon is előállíthatók, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol Rx jelentése a fentivel egyező — valamely nem-dehidratizáló proton-donornak, mint katalizátornak a jelenlétében egy (R2 CO) 2 0 általános képletű savanhidriddel — ahol R2 jelentése a fentivel egyező — reagáltatunk és a kapott (IX) általános képletű közbenső terméket — ahol Rx és R 2 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — ammóniával vagy valamely ammóniát in situ leadó anyaggal reagáltatjuk a fentebb említett reakciókörülmények között. Ennek az eljárásmódnak az első lépését oly módon folytathatjuk le, hogy a választott (V) általános képletű kiindulóanyagot a savanhidriddel, a katalizátor jelenlétében közvetlenül, további reakcióközeg alkalmazása nélkül reagáltatjuk, feltéve, hogy a reagáló anyagok Rx és R 2 szubsztituensei 4 olyan természetűek, hogy a reakcióelegy folyékony fázist képez. Kívánt esetben azonban szilárd reaktánsok is reagáltathatok a megadott reakciókörülmények 5 között, valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében. Katalizátorként előnyösen valamely arilszulfonsavat alkalmazunk. Igen kielégítő eredményeket kapunk p-toluolszulfonsav katalizátorként való alkalmazásával, de jól 10 alkalmazhatók egyéb szulfonsavak is. A (IX) általános képletű közbenső termékek elkülöníthetők; ezek is új vegyületek. Az itt tárgyalt eljárásmód második lépésében a (IX) általános képletű közbenső terméket ammóniá-15 val vagy valamely ammóniát szolgáltató vegyülettel reagáltatjuk. Az ammóniát legcélszerűbben alkoholos oldatban vagy cseppfolyós ammónia alakjában alkalmazzuk. Ammóniát szolgáltató vegyületként víz jelenlétében hexametiléntetramin alkalmazható. 20 Az utóbb említett reakciólépés lefolytatására nincsenek különleges hőmérséklet-határok előírva, el tekintve a reagáló anyagok természete által megszabott hőmérséklet-határoktól csupán arra célszerű ügyelni, hogy a reakciót a lehetőséghez képest 25 alacsony hőmérsékleten folytassuk le, amennyiben ilyen alacsony hőmérsékleten az még elfogadható sebességgel megy végbe. Ezért kívánatos, hogy lehetőleg alacsony forráspontú oldószert alkalmazzunk, hogy a reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 történő forralás közben, de azért még mérsékelt hőmérsékleten lehessen lefolytatni. A (II) általános képletű kiindulóanyagok oly módon állíthatók elő, hogy valamely megfelelő (V) általános képletű nitrofuril-pirazol-vegyületet — 35 ahol Rx jelentése a fent megadottal egyező — hidrolizálunk. Az (V) általános képletű nitrofuril-pirazolok előállítása oly módon történik, hogy valamely a kívánt vegyületnek megfelelő nitrofuril-nitrilimint, amely-40 nek egyik mezomer alakja a (X) általános képlettel ábrázolható — ahol Rx jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — malonsav-dinitrillel reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (V) általános képletű vegyületet 45 valamely szervetlen vagy szerves savval sóvá alakítjuk át. A (X) általános képletű nitrofuril-nitrilimint célszerűen olyan alakban állítjuk elő, ahogyan az a malonsav-dinitrillel való reagáltatáshoz felhasznál-50 ható; ez oly módon történhet, hogy a megfelelő (XI) általános képletű nitrofuril-alfa-halogénhidrazont— ahol X halogénatomot képvisel, Rx jelentése pedig a fentebb megadottal egyező — valamely bázissal kezeljük. A bázissal történő kezelést kívánt esetben 55 valamely további szokásos halogénhidrogénsav-lekötőszer jelenlétében folytathatjuk le. A (XI) általános képletű halogénhidrazonban jelenlevő halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) 60 általános képletű vegyületek, valamint a (VI), (VII) és (VIII) általános képletű közbenső termékek értékes antimikrobiális tulajdonságokkal, különösen baktériumellenes, mikoplazma-ellenes, anthelmintikus, protozoaellenes, kokcidiosztatikus, tripano-65 cid és maláriaellenes hatással rendelkeznek és így 2
