163699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiepileptikus illetve antiparkinson-hatású helyettesített benzoeasavamid- származékok előállítására

163699 3 létű vegyületben A jelentése a hidrogénatomtól eltér, a redukciót követő acilezési reakció segítségével állítjuk elő az I általános képletű vegyületeket. A II általános képletű helyettesített benzoesavészterek előállítása az irodalomból ismeretes (így pl. a 3-nitro-4-hidroxi-5-metoxi-benzoesav észtereit a 3-metoxi-4-hidroxi-benzoesav észtereiből állítják elő úgy, hogy azokat 100%-os salétromsavval, 0— 5 C°-on nitrálják [F. Klemenc, Monatshefte für Chemie 35, 94 (1914)]. Egy II általános képletű vegyület III általános képletű vegyületté alakítását célszerűen úgy végezhetjük, hogy egy II általános képletű helyettesített benzoesav észtert alkalikus kondenzálószer (pl. alkáli-karbonát) jelenlétében egy megfelelő alkilhalogeniddel reagáltatunk, célszerűen valamely oldóvagy bígítószerben (pl.butanolban vagy acetofenonban), majd a kapott nyers észtert vizes lúggal, előnyösen szobahőmérsékleten, hidrolizáljuk. A reakciót célszerű valamely oldószer, pl. rövidszénláncú alkoholok jelenlétében néhány órai keveréssel kivitelezni. Egy IV általános képletű vegyület előállítását egy III általános képletű vegyületből előnyösen úgy végezhetjük, hogy egy III általános képletű vegyületet valamely alkalmas oldószerben, pl. benzolban, tionilkloriddal először savkloriddá alakítunk, s az így nyert savkloridot reagáltatjuk egy NH2B általános képletű bázissal. A reakciót célszerű valamilyen apoláros oldószerben, pl. benzolban, toluolban, savmegkötő bázisos anyag (pl. káliumkarbonát, antipirin vagy az alkalmazott bázis feleslege) jelenlétében kivitelezni. A reakciót előnyösen az oldószer forrpontján, néhány órai hevítéssel végezzük. Az I általános képletű vegyületeket a IV általános képletű vegyületekből úgy nyerjük, hogy ez utóbbiakat valamely alkalmas oldószerben, előnyösen rövidszénláncú alkoholokban, pl. metanolban vagy etanolban, palládiumszén katalizátor jelenlétében normál nyomáson hidrogénezzük, s ha az előállítani kívánt I általános képletű vegyületben A jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport, akkor a nyert terméket acilezési reakciónak vetjük alá. Ha savkloridot használunk acilező ágensként, akkor a reakciót valamely apoláros oldószerben, pl. benzolban savmegkötőszer, pl. piridin, jelenlétében vitelezzük ki néhány órai forralással; ha acilező ágensként kalciumcianátot vagy káliumtiocianátot használunk, akkor előnyösen vízben mint oldószerben 80—90 C°-on, sósav jelenlétében, 1—2 órán át történő hevítéssel hajtjuk végre a reakciót. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek farmakológiai kísérletekben gátolták a Tetracor és nikotin intravénás bevitelével kiváltott, illetve elektrosokkal előidézett görcsöket. E hatás néhány vegyületnél 30 mg/kg dózisszint alatt volt észlelhető. Toxicitásuk csekély, 1—2 nagyságrenddel magasabb szinten mozog, mint a hatásos dózis. Hatástartamuk több óra. Az experimentális vizsgálatok alapján két kedvező klinikai hatás várható: egyrészt antiepileptikus aktivitás, másrészt antiparkinsonos (izomrelaxáns) jffektus. A találmány szerinti eljárás foganatosítására a következő kiviteli példákat adjuk meg. A hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. 4 1. példa 3-Metoxi-4-n-noniloxi-5-amino-benzoesavamid előállítása 5 „A" lépés: 6,81 g 5-nitro-vanillinsav-metilészter és 40 ml acetofenon elegyéhez 110 C°-on keverés közben hozzáadunk 10 perc alatt 6,7 g káliumkarbonátot és 9,3 g n-nonilbromidot, majd a reakcióelegyet 16 10 órán át kevertetjük 145—155 C°-on. Az acetofenont 155° olajfürdő hőmérsékletig vákuumban lepároljuk, a maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, az oldatot kirázzuk 50 ml 4%-os nátriumhidroxid-oldattal és 2x50 ml vízzel, végül magnéziumszulfáton 15 szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk, majd a nyers észtert 30 ml vízben oldott 1,2 g nátriumhidroxid és 30 ml 96%-os alkohol elegyével szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetjük. A tiszta oldatot vízzel 20 hígítjuk, pH-ját tömény sósavval kongókékre állítjuk be, a kivált kristályos-olajos anyagot 3x50 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk. A szárítószer kiszűrése és a kloroform lepárlása után a maradékot 18 25 ml benzinből kristályosítjuk; hozam: 8,5 g (83,5%) 3-metoxi-4-n-noniloxi-5-nitro-benzoesav; op.: 93— 96°. „B" lépés: 30 38,35 g fenti sav, 40 ml benzol és 40 ml tionilklorid elegyét 0,5 órán át forraljuk, majd vákuumban 60°-on bepároljuk. A nyers bepárlási maradékot 100 ml dioxánban oldjuk és keverés közben hozzácsepegtetjük 300 ml jeges vízzel hűtött 25%-os 35 ammóniumhidroxid-oldathoz. A kivált csapadékot másnap szűrjük, vízzel többször mossuk és szárítjuk, majd a száraz súlyra viszonyított kétszeres térfogatú metanolból kristályosítjuk. Hozam: 35,45 g (89,7 %) 3-metoxi-4-n-noniloxi-5-nitro-benzoesav-40 amid; op.: 121-124°. „C" lépés: 18 g fenti amid, 270 ml etanol és 3 g palládiumcsontszén keverékét hidrogén-bevezetés közben 45 szobahőmérsékleten rázatjuk, amíg a szükséges hidrogén-mennyiséget fölveszi (16 óra), majd a katalizátort kiszűrjük, alkohollal mossuk. Az alkoholos oldatokat egyesítjük, majd az alkohol lepárlása után a nyersterméket kétszeres térfogatú metanol-50 ból kristályosítjuk; hozam: 13,0 g (79,3 %) 3-metoxi-4-n-noniloxi-5-amino-benzoesavamid; op.: 96— 99°. 2. példa 55 3-Metoxi-4-<n-nonüoxi-5-karbamido-benzoesavamid előállítása 7,0 g 3-metoxi-4-n-noniloxi-5-amino-benzoesavamid, 70 ml ecetsav, 7 ml víz és 5,6 g káliumcianát 60 elegyét 1 héten át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet rázogatás közben jégre öntjük. A kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk és 50 ml metanolból kristályosítjuk. Hozam: 7,8 g (96,5%) 3-metoxi-4-n-noniloxi-5-karbamido-benzoesav-65 amid; op.: 200—204°. 2