163674. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N(6)-diszubsztituált adenozin-származékok előállítására
163674 3 Rx és R 2 jelentése megegyezik az előbbiekkel, reagáltatjuk kívánt és szüskéges esetben a ribózcsoport hidroxil-csoportjait átmenetileg savakkal vagy lúgokkal lehasítható csoportokkal védjük, és a kapott I általános képletű vegyületeket kívánt esetben savakkal a megfelelő' addíciós sókká alakítjuk át. A találmány szerinti eljárásban a II általános képletű purinribozidot III általános képletű aminnal iners oldószerben, például n-propanolban, izo-propanolban, butanolban, tetrahidrofuránban, vagy dioxánban, előnyösen tercier amin, például trietilamin jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten reagáltatjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű pirinribozidot, melyben Z jelentése halogénatom, például Coll. Czech. Chem. Comm. 30, 1880 (1965) írja le. A II. általános képletű vegyületek, melyekben Z jelentése merkapto-csoport, a Chem. Pharm. Bull. 12, 951 (1964)-ből ismertek. A ribóz-csoport hidroxil-csoportjának átmeneti megvédésére a cukorkémiából ismert védőcsoportokat alkalmazzuk. Ilyen csoportok az acil-csoportok, előnyösen az acetil- vagy benzoil-csoport, vagy a ketál-származékok, például a 2',3'-izopropilidénvegyületek, melyek a kondenzációt követően savval könnyen szabad 2',3'-dihidroxi-vegyületekké alakulnak. A védőcsoportként alkalmazott acil-csoport alkalikus közegben könnyen lehasítható. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerként való felhasználására az összes szokásos orális és parenterális alkalmazási-formák tekintetbe jönnek, mint amilyenek például a tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók, cseppek, szuppozitóriumok és hasonlók. Erre a célra a hatóanyagot szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal keverjük, majd ezt követően a kívánt formává alakítjuk. Szilárd hordozóanyagok például a tejcukor, mannit, keményítő, talkum, metilcellulóz, kovasavak, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, agar-agar, zselatin, melyekhez kívánság szerint színezékeket és ízesítőanyagokat is adagolhatunk. Injekciós-oldatokhoz alkalmazott folyékony hordozóanyagoknak sterileknek kell lenniök, melyeket előnyösen ampullákba töltünk. A gyógyászatilag elfogadható sókat a szokásos módon, az I általános képletű szabad bázis nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, kénsavval, foszforsavval, brómhidrogénsavval, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, oxálsavval, almasavval, szalicilsavval, malonsavval vagy borostyánkősavval történő semlegesítésével kapjuk. A következő példák a találmány szerinti eljárást közelebbről szemléltetik. 1. példa N(6) -Metil-N(ó) -ciklohexil-adenozin 12,5 g triacetil-6-klór-9-(jS-D-ribofuranozil)-purint, 5 g N-metilciklohexilamint és 4,5 ml trietilamint 100 ml izopropanolban 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml ammóniával telített metanolban oldjuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 150 ml víz hozzá-4 adása után a nyers vegyület, mint finom, kissé szí nézett kristálymassza kiválik. Az anyagot metanol ban forrón oldjuk, aktív szénnel derítve, lehűlés uátn 6,9 g (elméleti 63%-a) N(6)-metil-N(6)-ciklo-5 hexil-adenozint kapunk; olvadáspont: 143—145C° 2. példa N(6) -Metil-N(ó) -ciklooktil-adenozin 10 a) 8,2 g triacetil-6-klór-9-(/?-D-ribofuranozil)-purint, 3,1 g N-metilciklooktilamint és 4,2 ml trietilamint 100 ml izopropanolban 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Az oldatot ezután vá kuumban bepároljuk, a maradékot benzolban old 15 juk és háromszor vízzel mossuk, majd a benzolo; fázist szárítjuk és bepároljuk A szirupos maradéko; metanolban felvesszük és az oldatot, 2 ml 1 n nát riummetilát hozzáadásával 10 percig forraljuk Mivel az oldat lehűlése nem jár kristályosodással 20 ezért ismét bepároljuk, a maradékot etilacetátbar oldjuk és az észteres fázist végül 1 n sósavoldatta extraháljuk. A sósavas extraktumot ammóniává meglúgosítjuk, éter-etilacetát eleggyel háromszoi kirázzuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepárol 25 juk. A visszamaradó szirupot kevés etilacetátbar felvesszük és az anyagot ligroin becsepegtetéséve kicsapjuk. Szűrés és szárítás után 4,5 g (elmélet ~57%-a) amorf, kromatográfiailag tiszta N(6) -metil-N(6)-ciklooktil-adenozint japunk, mely 7: 30 C°-on zsugorodik. (A vékonyréteg kromatográfiá san végzett tisztaság-vizsgálatot kloroform és méta nol 9:1 elegyével végeztük, a darmstadti Merck céj F—254 jelű kovasavgél-lemezen, Rf -érték=0,49.) b) 3,0 g 6-metilmerkapto-9-(/?-D-ribofuranozil) 35 -purint és 10 ml N-metil-ciklooktilamint 15 órán á enyhén forralunk. Az amin-felesleget vákuumban le desztilláljuk és a maradékot etilacetáttal felvesszük A kapott oldatot először híg ecetsavoldattal, majc 1 n sósavoldattal többször extraháljuk. A sósava: 40 kivonatot ammóniaoldattal meglúgosítjuk és éter /etilacetát elegyével háromszor kirázzuk. A szerve: fázist szárítjuk és kisebb térfogatra pároljuk be. Ez az oldatot ligroinban csepegtetve, kiválik a termék Leszívatás és szárítás után 1,9 g (az elméleti értél 45 -48,5 %-a) amorf N(6)-metil-N(6)-ciklooktil-ade nozint kapunk, mely 70 és 80 C° között zsugorodik 3. példa 50 N(6) -Metil-N(6) -ciklopentilmetil-adenozin 8,2 g triacetil-6-klór-9-()6-D-ribofuranozil)-purint 3,8 g N-metil-ciklopentilamint és 5,2 ml trietilamin 1 óra hosszat forralunk. Az oldatot vákuumban be 55 pároljuk, a szirupos maradékot kloroformban fel vesszük és a kloroformos fázist vízzel háromszo: mossuk. Nátriumszulfáton történő szárítás után i kloroformot ledesztilláljuk és a visszamaradó szi rupot metanolban oldjuk. Az oldatot 5 ml 1 n nát 60 riummetilát hozzáadása után néhány percig vissza folyatás közben melegítjük. A lehűléssel kivált csa padékot metanolból, aktív szénnel derítve, átkris tályosítjuk, mely módon 3,8 g (—elméleti 53%-a N(6)-metil-N(6)-ciklopentilmetil-adenozint kapunk 65 olvadáspont: 115—116 C°. 2
