163664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arilszubsztituált piperazinilalkilamino-uracilok, -raciléterek és -uraciltioéterek előállítására

163664 15 hagyjuk, majd ahhoz 20 cm3

dietilamint adunk és azt 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűlés után vízzel kivonatoljuk és a szerves fázist szárítás után bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztíthatjuk (0,05—0,2 mm szemcsenagyságú, Merck-féle semleges kovasavgél; 40:1 arányú kloroform/metilalkohol elegy eluálószer). Ily módon 5,5 g-os hozammal (az elméleti hozam 46%-a) világosbarna olaj alakjában kapjuk meg az l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-meíoxifenil) piperazin-l-il]-propilamino}-5-dietilamino-uracilt. Az 1 mól kristályvízzel keletkező' trihidroklorid olvadáspontja 231 C°. 32. példa l,3-Dimetil-6-{y-[4- (o-metoxifenil) -piperazin-1-ilJ-propilamino} -uracil-5-karbonsavanilid előállítása 3,6 g (0,03 mól) fenilizocianátot szobahőmérsékleten csepegtetünk be 10 g (0,026 mól) 1,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propilamino}-uracil (1. 4. példa) 100 cm3

toluolban alkotott szuszpenziójába és a reakciókeveréket 9 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot tisztítás céljából alkohollal főzzük. Oldhatalan maradékként 10,8 g (az elméleti hozam 81%-a) l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propilamino}uracil-5--karbonsavanilidet kapunk. Op. = 165 C°. 33. példa l,3-Dimetil-6-\y-[ 4-(o-metoxifenil)-piperazin-1-il]-propilaminó) -5-acetil-uracil előállítása 10 g (0,026 mól) l,3-dimetil-6-{7-[-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-uracil (1. a 4. példát) 30 cm3

ecetsavanhidriddel 5 órán keresztül 50—60 C°-on hevítünk. A barna oldathoz mintegy 70 cm3

etilalkoholt adunk és az oldatot vákuumban bepároljuk. Éter hozzáadására a kiindulási anyag kikristályosodik. A kivált kristályokat szűrjük, a szűrletből desztillációval eltávolítjuk az oldószert és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0,05—0,2 mm szemcsenagyságú Merck-féle semleges kovasavgél; 20:4:1 arányú etilacetát-metilalkohol és tömény ammóniumhidroxid oldatból álló eluálószer). Ily módon 4,5 g (az elméleti hozam 40%-a) olajat kapunk, amelyet éterből kristályosíthatunk és ciklohexánból átkristályosíthatunk. Op.=97—98 C°. 34. példa 1,3-Dimetil-6-[ N-etil-N-{y-[4- (o-metoxifenil) --piperazin-l-il]-propil}-amino] -uracil előállítása 3,5 g (0,02 mól) l,3-dimetil-6-klóruracilt 9 g (0,032 mól) N-(o-metoxifenil-N'-(y-etilaminopropil) -piperazinnal félórán át 120 C°-on hevítünk. Oszlopkromatográfiás elválasztással 5 g olajat (a bevitt anyagra számítva ez elméleti hozam 75%-a) kapunk, amelyet etilalkoholos sósavoldattal a bázis dihidrokloridjává alakítunk. Ez a termék izopropilalkoholból átkristályosítható. A termék 162 C°-on bomlani ' ezd. 16 35. példa 1,3-Dimetil-6-{l-metil-2-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-etoxí)-uracil-dihidroklorid előállítása 5 2,5 g (0,1 mól) N-(o-rnetoxifenil)-N'-(2-hidroxipropil)-piperazint 150 cm3

abszolút toluolban 0,5— 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk 5,3 g (0,12 mól) 55%-os olajos nátriumhidrid szuszpenzióval. Lehűlés után 19,2 g (0,11 mól) l,3-dimetil-6-10 -klóruracilt adunk a rendszerhez és azt ismét 0,5—1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Hidegen vízzel mosunk és a toluolos oldatot bepároljuk. A maradékot 300 cm3

acetonban oldjuk és az oldatból 25 cm3

, sósavval telített etilalkohollal ki-15 csapjuk a dihidrokloridot. 36 g (az elméleti hozam 78%-a) l,3-dimetil-6--{1 -metil-2-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-etoxi}-uracil-dihidrokloridot kapunk. Op.=220C°. 20 36. példa l,3-Dimetil-6-{l-metil-2-[4-fenil-piperazin-l-HJ-etoxi} -uracil-dihidroklorid előállítása A 35. példában leírt módon, N-fenil-N'-(2-hid-25 roxi-propil)-piperazinból olaj alakjában 49%-os hozammal kapjuk az l,3-dimetil-6-{l-metil-2-[4--fenil-piperazin-l-il]-etoxi}-uracilt, amelyből sósavval állíthatjuk elő a dihidrokloridot. A termék 170 C°-tól zsugorodni kezd. 30 37. példa 1,3-Dimetil-6-{l-metil-2-[4-(p-metilfenil)-piperazin-1-ilj'-etoxí]-uracil előállítása 35 A 35. példában leírtaknak megfelelően, az N-(p-metilfenil)-N/

-(2-hidroxipropil)-piperazinből 70%os hozammal kapjuk a 120 C°-on olvadó 1,3-dimetil-6-{l-metil-2-[4-(p-metilfenil)-piperazin-l-irj-etoxij-uracilt. 40 38. példa l,3-Dimetil-6-{l-metil-2-[4- (p-klórfenil) -piper azin-l-il]-etoxi}-uracil előállítása 45 A 35. példában leírtaknak megfelelően, az N-(p-klórfenil)-N/

-(2-hidroxipropil)-piperazinból 80 % -os hozammal kapjuk a 163 C° olvadáspontú 1,3--dimetil-6-{l -metil-2-[4-(p-klórfenil)-piperazin-1 -il]-etoxi}-uracilt. 50 39. példa 1,3-Dimetil-6-{l-metil-2-[4- (o-metoxifenil) -piperazin-l-U]-etiltio\-uracil előállítása 55 33,5 g (150 mmól) l-(o-metoxifenil)-piperazinkarbonát és 22 g (300 mmól) propilénszulfid elegyét 100 cm3

metilalkoholban

1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Vákuumban eltávolítjuk a felesleges propilénszulfidot. A maradékot 5,6 g (100 mmól) 60 káliumhidroxidból és 100 cm3

metilalkoholból készített oldatban oldjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékból szobahőmérsékleten végrehajtott acetonos kezeléssel különítjük el a merkaptovegyület nedvszívó káliumsóját. 65 E sóból 9,5 g-ot (31 mmól) 5 g (28 mmól) 1,3-di-