163664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arilszubsztituált piperazinilalkilamino-uracilok, -raciléterek és -uraciltioéterek előállítására

163664 17 aetil-6-klóruracillal 100 cm8

vízben 2 órán keresztül ízfürdőn melegítünk. Kihűléskor a két cseppfolyós izis közül a nehéz fázis megszilárdul. A vizes oldaot dekantáljuk és a maradékot metilalkoholból étszer átkristályosítjuk. Ezúton 9,8 g (az 1,3-dimeil-6-klóruracilra számítva az elméleti hozam 79%-a) ,3-dimetil-6-{l-metil-2-[4-(o-metoxifenil)-piperazinl-il]-etiltio}-uracilt kapunk. Op. = 148C°. 0. példa ,3-Dimetil-6-{l-metil-2-[4-(o-metoxifenil)-piperain-l-il]-etiltio}-uracil előállítása A 39. példában leírtaknak megfelelően az l-(fenil)piperazinkarbonátból előállítjuk az l,3-dimetil-6-{l-metil-2-[4-fenil-piperazin-l-il]-etiltio}-uracilt, melynek 230 C°-on olvadó dihidrokloridját 59 %-os Lozammal kapjuk. •1. példa ,3-Dimetil-6-{l-metil-2-[4-(m-tolil)-piperazin-l-il]etiltio} -uracil-dihidroklorid előállítása A 39. példában ismertetett módszer szerint 1-mtolil-piperazinkarbonátból előállítjuk az 1,3-dimeil-6-{l-metil-2-[4-(m-tolil)-piperazin-l-il]-etiltio}uracilt, amelynek 217 C°-os olvadáspontú dihidro:loridját 48 %-os hozammal kapjuk. '•2. példa ,3-Dimetil-6-{l-metil-2-[4- (p-tolil) -piperazin-1-il]etiltio}-uracil előállítása A 39. példában ismertetett eljárás szerint 1-p-tolilpiperazinkarbonátból 45%-os hozammal állítjuk lő az l,3-dimetil-6-{l-metil-2-[4-(p-tolil-piperazinl-il]-etiltio}-uracilt, olvadáspontja 152 C°. •3. példa ,3-Dimetil-6-{l-metil-2-[4-(p-klórfenil)-piperazinl-il]-etiltió)-uracil előállítása A 39. példában ismertetett módszer szerint l-(pklórfenil)-piperazinkarbonátból 28 %-os hozammal llítjuk elő a 152C°-on olvadó l,3-dimetil-6-{lmetil-2-[4-(p-klórfenil)-piperazin-l-il]-etiltio}-urailt. '•4. példa ,3-Dimetil-6-{y-[4-(o-tolil)-piperazin-l-il]-propilmtino}-5-nitrozo-uracil előállítása 3,7 g (0,01 mól) 12. példa szerinti l,3-dimetil-6-{^-[4-(o-tolil)-piperazin-l-il]-propilamino}-uracil is 3 ml i-amiínitrit 20 ml kloroform és 10 ml aceton legyében készített hideg oldatába lassan 10 ml 18 &-os metanolos sósavat csepegtetünk egészen addig, imíg az átmenetileg képződött csapadék és piros zínű oldat gyengén sárgás oldattá és majdnem fehér sapadékká alakul. 16 percig 10 C°-on keverjük az legyet, majd az oldatot leszívatjuk. A maradékot :evés acetonnal és éterrel átmossuk. 5 g (az elméleti lozam 97%-a) l,3-dimetil-6-{H4-(o-tolil)-piperazinl-il]-propilamino}-5-nitrozo-uracilt kapunk trihid-18 rokloridként, amelynek olvadáspontja 142—145 C° (bomlási hőmérséklet). Az 1, 2, 3, 4a, 4b, 5, 6, 7. és 8. példákban kiindulási vegyületként alkalmazott l,3-dimetil-6-(y-klór-5 propilamino)-uracilt a következőképpen állíthatjuk elő: 225 g (3 mól) 3-aminopropanolhoz 100 C°-on apránként 210 g (1,2 mól) l,3-dimetil-6-klóruracilt adunk. A reakció befejeztével, amelynek során a hő-10 mérséklet egészen 150 C°-ig emelkedik, a reakcióelegyet 100 C°-on 200 cm3

vízzel hígítjuk, majd 0 C°ra hűtjük. A kivált kristályos terméket leszívatjuk és jeges vízzel, majd acetonnal mossuk. Éjszakán át 60 C°-os vákuum-szárítószekrényben végrehajtott 15 szárítás után 228 g (az elméleti hozam 90%-a) 140— 143 C°-on olvadó l,3-dimetil-6-(y-hidroxipropilamino)-uracilt kapunk. 180 g (0,85 mól) l,3-dimetil-6-(y-hidroxipropilamino)-uracil 800 cm3

toluolban készült szuszpen-20 ziójához keverés közben 155 cm3

(2,55 mól) tionilkloridot csepegtetünk. Annyira hűtünk, hogy a rendszer hőmérséklete ne emelkedjék 50 C° fölé. A heves gázfejlődés lecsillapodása után az elegyet lassan 100 C°-ra hevítjük és ezen hőmérsékleten 25 tartjuk mindaddig, amíg a gázfejlődés csaknem teljesen befejeződik. Ekkor a feleslegben levő tíonilkloridot vákuumban kidesztilláljuk, a csapadékot pedig leszívatjuk és benzollal mossuk. A csapadékot metilalkoholból átkristályosíthatjuk. 30 167 g (az elméleti hozam 85%-a) 151—153 C°-on olvadó l,3-dimetil-6-(y-klórpropilamino)-uracilt kapunk. Hasonló módon kaphatjuk meg a már leírt*0

1,3* -dimetil-6-(^-hidroxietilamino)-uracilból az elméle-35 tihez viszonyítva 74 %-os hozammal a 203 C°-os olvadáspontú 1,3-dimetil-6-(j8-klóretilamino)-uracilt. Az l,3-dimetil-6-(^-klóretilamino)-uraciít a 10. példában kiindulási vegyületként alkalmaztuk. Ez a vegyület a következőképpen is előállítható: 40 20 g (0,1 mól) l,3-dimetil-6-(^?-hidroxietilamino)-uracil 300 cm8 kloroformban és

16 cm3

dimetilformamidban készített, jéggel hűtött szuszpezniójához hozzácsepegtetjük 16 cm3

tionilklorid és 40 cm

3 kloroform elegyét és a rendszert 2 órán át jéghűtés 45 közben, további 10 órán keresztül pedig szobahőmérsékleten keverjük. A sötétvörös tiszta oldatot jeges vízzel és nátriumbikarbonát oldattal megbontjuk és a kloroformos fázist elválasztjuk a vizes fázistól. A szárított és bepárolt kloroformos fázisból 50 kapott maradékot metilalkoholból átkristályosítjuk. Az anyalúgok további feldolgozása után ezen az úton 16,1 g(az elméleti hozam74%-a), kb. 203 C°-on olvadó l,3-dimetil-6-(/?-klóretilamino)-uracilt kapunk. 55 Az irodalomban ugyancsak ismert**0

vegyület az l,3-dimetil-6-klór-5-nitrouracil (1. a 16. példát). A 9a példában kiindulási vegyületként alkalmazott l,3-dimetil-6-(y-brómpropiloxi)-uracilt a következőképpen állíthatjuk elő: 60 Dimetilbarbitursavat és ezüstnitrátot vizes oldatban egyenértéksúlynyi mennyiségekben elegyítve, az *' Goldner és Carstens, Liebigs Annalen 691, 142 (1966) 65 **) Pfleiderer, Ber. 99, 2997 (1966) 9