163664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arilszubsztituált piperazinilalkilamino-uracilok, -raciléterek és -uraciltioéterek előállítására

163664 13 maradékot kloroformmal és vízzel oldatba visszük. A kloroformos fázist elválasztjuk, bepároljuk és a maradékot forrógőzös kivonatoló berendezésben metilalkoholból átkristályosítjuk. 8,3 g (az elméleti hozam 50%-a) 3-n-butil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propilamino}-uracilt kapunk. Op. =204 C°. A 25. példában leírthoz hasonló módon állítjuk eló' a megfelelő' kiindulási termékekből a következő anyagokat: A 3-ciklohexil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-5-n-butil-uracilt, az elméletire vonatkoztatva 66%-os hozammal. Op. = 155 C°. A 6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propilamino}-uracilt, az elméletire vonatkoztatva 30%-os hozammal. Az anyag bomláspontja kb. 270 C°. 26. példa l,3-Dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino} -5-formil-uracil előállítása 50 cm3

ecetsavanhidridhez 0 C°-on hozzácsepegtetünk 25 cm3

(98—100%-os) hangyasavat. Az elegyet 15 percig 50 C°-on melegítjük, majd gyorsan 0 C°-ra hűtjük. Az így kapott formilező-elegyet 12,5 g (0,032 mól) 1,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propilamino}-uracillal elegyítjük és a rendszert 6 órán keresztül 100 C°-on tartjuk. Lehűlés után az elegyet 50—60 C°-on vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, 2 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal kivonatoljuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (Merck-féle kovasavgélen, 6:1 arányú kloroform-etilalkohol eleggyel). Ily módon 4,9 g hozammal (az elméleti hozam 97%-a) kapjuk a 122 C°-on olvadó l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propilamino}-5-formil-uracilt. 27. példa l,3-Dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-5-karbetoxiamino-uracil előállítása 2g (0,05 mól) l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-5-aminouracil 10 cm3 kloroformmal készített oldatába szobahőmérsékleten becsepegtetjük 0,5 cm3

(0,05 mól) klórszénsavészter 5 cm kloroformmal készült oldatát. 15 perc múltán a reakcióelegyet telített nátriumbikarbonát oldattal mossuk, elválasztjuk a szerves fázist, amelyet szárítunk és bepárlunk. A maradékot acetonból kristályosítjuk és leszívatjuk.Ezútonl,4 g (az elméleti hozam 60%-a) l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propilamino}-5-karbetoxiamino-uracilt kapunk, amely acetonból végrehajtott átkristályosítás után 125 C°-on olvad. 28. példa l,3-Dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilaminó)-5-tiocianáto-uracil előállítása 50,5 g (0,04 mól) l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-uracilt és 7,6 g (0,1 mól) ammóniumrodanidot 100 cm3

jégecetben 14 oldunk és az oldathoz 10 C° körüli hőmérsékleten 40 cm3

1 mólos jégecetes brómoldatot (80 gramatom bróm) csepegtetünk hozzá. A brómadagolás befejeztével 30 percig keverünk, a kivált csapadékot 5 leszívaíjuk, majd jégecettel és éterrel mossuk. A szűrletet 40 C°-on vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformmal, vízzel és tömény ammóniumhidroxid oldattal elegyítjük és a szerves fázist vákuumban 40 C°-on bepároljuk. Kétszeres mennyiségű etilalkohol 10 hozzáadása és bepárlás után hidegen kiváló csapadék alakjában 14,2 g (az elméleti hozam 80%-a) 188 C°-on olvadó l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil) -piperazin-l-il]-propilamino}-5-tiocianáto-uracilt kapunk. 15 29. példa 3-Fenil-6-{y-[4- (o-metoxifenil) -piperazin-l-ilj-propilaminó] -uracil előállítása 20 6,7 g (0,03 mól) 3-fenil-6-klóruracilt 18 g (0,072 mól) N-(o-metoxifenil)-N'-(y-aminopropil)-piperazinnal fél órán át 150 C°-on hevítünk. Lehűlés után 100—100 cm3

vízzel és kloroformmal

1 órán keresztül keverjük, majd ezt követően elválasztjuk a fázi-25 sokat. A szárított kloroformos fázis maradékát 360 g semleges kovasavgélen (Merck, 0,05—0,2 szemcsenagyság), oszlopkromatográfiásan, 6:1 arányú kloroform/etilalkohol elegy eluálószer alkalmazásával tisztítjuk. 30 10,4 g (az elméleti hozam 80%-a) 3-fenil-6-{y-f4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-uracilt kapunk. Az anyag olvadáspontja etilalkoholból végrehajtott átkristályosítás után 186 C°. 35 30. példa l-Fenil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-uracil előállítása 11,2 g (0,05 mól) l-fenil-6-klóruracilt 27,5 g (0,11 40 mól) N-(o-metoxifenil)-N'-(y-aminopropil)-piperazinnal 1 órán át 160 C°-on hevítünk, majd lehűlés után kb. 200—200 cm3

kloroformban és vízben oldunk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton dolgozzuk fel 45 (Merck-féle, 0,05—0,2 mm szemcsenagyságú semleges kovasavgél, az eluálószer kezdetben 6:1 arányú kloroform/etilalkohol elegy, később 20:4:1 arányú etilacetát, metilalkohol és tömény ammóniumhidroxid oldat elegy). A leggyorsabban eluált anyag-50 ként 4 g-os hozammal (az elméleti hozam 18%-a) az 1 -fenil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propiiamino}-uracilt kapjuk meg. Az anyagot etilalkoholból átkristályosítjuk. Ekkor olvadáspontja 218 C°. 55 31. példa l,3-Dimetil-6-{y-[-4(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilaminó)-5-dietilamino-uracil előállítása 60 10 g (0,026 mól) l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-uracil (1. a 4. példát) 60 cm3

kloroformban készített oldatába 2 óra leforgása alatt 0 C°-on becsepegtetünk 28 cm3 kloroformban oldott 4,5 g (0,028 mól) brómot. Az 65 oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni 7