163664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arilszubsztituált piperazinilalkilamino-uracilok, -raciléterek és -uraciltioéterek előállítására
163664 23 Az V. és VI. sz. táblázatokból az egérfarok termikus ingerlése során észlelt reakciókésleltetés alapján mért fájdalomcsillapító hatás, valamint az antihisztamin hatás látható. A 4. példa vegyületével 2 nó'betegen és 3 férfibetegen perorálisan 10, 20, 40 és 60 mg dózisokkal végzett tájékoztató klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a vegyületet a betegek igen jól tűrték, a vegyületek a sensoriumot egyáltalán nem befolyásolták, ugyanakkor a szisztolés és diasztoles vérnyomást statisztikusán szignifikánsan csökkentették. A csatolt 1. és 2. sz. diagramok azt mutatják, hogy a vérnyomáscsökkenés a dózis nagyságával arányosan növelhető'. A 20 és 40 mg-os dózis hatásának különbsége statisztikusán bizonyított. A farmakológiai és klinikai vizsgálatok eredményeibó'l következik, hogy az I általános képletű piperazinil-uracilok és azok szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sói értékes és a hipertónia kezelésére előnyösen alkalmazható gyógyszerek. V. sz. táblázat Fájdalomcsillapító hatás egereknél Példa szerinti A védekezési reakció 25 %-os késleltetése vegyület az egér farkának termikus ingerlésénél mg/kg dózis p.o. 1 5,0 3 7,0 4 2,4 5 9,0 9 10,0 12 6,5 16 10,0 fenazon 140,0 VI. sz. táblázat Antihisztamin hatás Példa szerinti Az izolált vékonybél hisztaminspazmusávegyület nak 50 %-os gátlása tengeri malacnál (g)cm3 7 2•10-8 12 3-10-8 13 1-10-8 Piprinhidrinát 1,5 • 10-8 A találmány továbbfejlesztése magában foglalja olyan gyógyszerkészítmények előállítását, amelyekre jellemző, hogy egy vagy több, az I általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmaznak valamilyen gyógyászati hordozóanyaggal és adott esetben a szokásos segédanyagokkal együtt. A gyógyászati készítmények, például drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok, injekciós oldatok vagy szirupok alakjában hozhatók forgalomba. Az egyedi dózisok nagysága perorális adagolásnál 5—100 mg, célszerűen 20—60 mg hatóanyag; intramuszkuláris adagolásnál 1—50 mg, célszerűen 10—20 mg hatóanyag; intravénás adagolásnál 1—30 mg, célszerűen 5—15 mg hatóanyag. Az egyedi dózisok naponta többször adagolhatok. 24 Az alábbiakban két receptpéldát ismertetünk drazsírozott és ampullázott készítmények előállítására: Drazsék készítése: Az adag összetevői: 1 350,0 g a 4. példa szerinti vegyület 1 125,0 g kukoricakeményítő 1 372,5 g tejcukor 10 22,5 g aeroszil 22,5 g zselatin 135,0 g talkum 22,5 g magnéziumsztearát 15 Összekeverjük a 4. példa szerinti vegyületet, a kukoricakeményítőt, a tejcukrot és az aeroszilt, a keveréket megszitáljuk és azt 750 cm3 vízben 1,5 mm szitaszemnagyságú szitán keresztül a zselatinnal szemcsézzük. 40 C°-on végzett szárítás után hozzá-20 adjuk a talkumot és a magnéziumsztearátot és keverjük. A keveréket 8 mm átmérőjű és 180 mg súlyú drazsémagokká sajtoljuk. A drazsémagokat gyorsdrazsírozó szuszpenzióval 220 mg súlyig drazsírozzuk. Az egyes drazsék 60 mg hatóanyagot tartal-25 máznak. Ampullák készítése: Az adag összetevői: 30 10,0 g a 4. példa szerinti vegyület 240,0 cm3 0,1 n sósavoldat 7,5 g nátriumklorid víz 1000 cm3 össztérfogatig. 35 A 4. példa szerinti vegyületet 500 cm3 vízben szuszpendáltatjuk, majd hozzáadjuk a sósavat. Keverés közben a hatóanyag feloldódik. Ezután hozzáadjuk a nátriumkloridot és az oldat térfogatát vízzel 1 literre egészítjük ki. Az oldatot finom-40 pórusú membránszűrőrétegen (Seitz 1121) szűrjük, és a szűrletet színtelen, 1 cm3 -es ampullákba töltjük, amelyeket 1 órán át 100 C°-on csírátlanítunk, sterilezünk. Az injekciós oldat kémhatása pH=6. 45 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű, valamint e vegyületek körébe tartozó P, illetve Ixx általános kép-50 létű arilszubsztituált piperazinilalkilaminouracilok, -uraciléterek és -uraciltioéterek, valamint ezek farmakológiailag közömbös szervetlen és szerves savakkal alkotott sói előállítására, mely általános képletekben 55 Rj és R2 -hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport; R3 -hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkilcso-60 port, halogénatom, nitro-, nitrozo-, aminocsoport, az alkilcsoportban legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilamino-, dialkilamino-, alkanoilamino- vagy alkanoilcsoport, formil-, etoxikarbonilamino-, fenilkarbamoil-, vagy tiocianáto-65 csoport; 12
