163642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metoximetil-CEF-3-EM-származékok és/vagy 3-exometilén-4-metoxi-cefam-származékok előállítására
163642 7 til)-cef-3-em-4-karbonsav-l "-oxid-nátriumsót oldunk, majd az oldathoz 80 súlyrész réz(II)szulfátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az 1. példában leírt módon kezeljük. 68 súlyrész 7-(2'-tienil-acetamido)-3-metoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót és 66 súlyrész 7--(2'-tienil-acetamido)-3-exometílén-4~metoxi-cefam-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. A termékek azonosak az 1. példában előállított vegyületekkel. 4. példa 30 000 térfogatrész metanolban 1990 súlyrész 7--(2'-tienil-acetamido)-3-(2"-piridil-tiometil)-cef-3--em -4-karbonsav-r/ -oxid-nátriumsót oldunk, majd az oldathoz 1660 súlyrész réz(II)kíoridot adunk. A reakcióelegyet 30 percig 24 C°-on keverjük, majd az elegybe 15 percig hidrogénszulfid-gázt vezetünk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetáttal hígítjuk, és a kapott oldatot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes réteget híg sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a savas oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 1000 súlyrész 7-(2'-tienü-acetamido)-3--metoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk, amely azonos az 1. példában előállított vegyülettel. 5. példa 2,37 súlyrész 7-(2'-tienil-acetamido)-3-(2"-piridil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-1 "-oxid-50 térfogatrész metanollal készített szuszpenziójához 1,27 súlyrész dimetoxi-rezet adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 3 X 50 térfogatrész 0,1 mólos vizes nátriumfoszfát-oldattal extraháljuk. A vizes oldatokat egyesítjük, híg sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 3 X 50 térfogatrész etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az etilacetátot lepároljuk. 0,79 súlyrész 7-(2'-tienil-acetamido)-3-exometilén-4-metoxi-cefam-4-karbonsav-nátriumsót kapunk, amely azonos az 1. példában előállított vegyülettel. 6. példa 10 000 térfogatrész metanolhoz 580 súlyrész 7--(D-2'-amino-2/ -fenilacetamido)-3-(2"-piridil-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-1 "-oxid-trifluoracetátot és 400 súlyrész réz(II)kloridot adunk, és a reakcióelegyet 30 percig 27 C°-on keverjük. Ezután a reakcióelegybe hidrogénszulfid-gázt vezetünk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 5 %-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. A kapott oldatot polisztirol-gyantával (Amberlite XAD—II) töltött oszlopon bocsátjuk át, és a 7-(D-2'-amino-2'-fenilacetamido)-3-exometilén-4-metoxi-cefam-4-karbonsav-nátriumsót tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. A frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. 190 súlyrész 7-(D-2'-amino-2'-8 -fenilaeetamido)-3-exometilén-4-metoxi-cefam-4--karbonsav-nátriumsót kapunk. Elemzés: C17 H 18 N 8 0 5 SNa. 1/2H2 0képletre: 5 Számított: C = 50,00%; H = 4,69%; N= 10,29; Talált: C = 50,52%; H = 4,60%; N=10,18. A termék mag-mágneses rezonancia-spektrun 10 ban (DaO, 100 MC) a következő sávok észlelheti 3,40 ppm (2-metiíén-protonok, szingulett). 3,56 pj (metoxi-protonok, szingulett), 5,54 ppm (3-exon tilén-protonok, széles szingulett), 5,28 ppm és 5, ppm (C6 és C 7 protonok, két dublett), 7,63 ppm 15 fenil-gyűrű protonjai, szingulett). A termék vízb felvett ultraibolya abszorpciós spektrumában m észlelhető a 4s -cefem-gyűrűre jellemző sáv (260 m 7. példa 20 500 térfogatrész metanolhoz 5,86 súlyrész 7-( -(N-terc.butoxikarbonilamino)-2'-(l"-ciklohexeni -acetamido)-3-(2"-piridil-tiometil)-cef-3-em-4-kar bonsav-1 "-oxid-nátriumsót és 2,7 súlyrész réz (II) kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 40 C°-25 keverjük. Az elegybe hidrogénszulfid-gázt vezetür és az oldhatalan anyagot kiszűrjük. A szűrletet esc kenteit nyomáson bepároljuk, és a maradékot ei acetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot telített zes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziu 30 szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepárolji A kapott olajos maradékhoz 24 súlyrész triflu« ecetsav és 6 súlyrész anizol elegyét adjuk, és az e gyet 5 percig szobahőmérsékleten állni hagyjr Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és 35 maradékot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbon; oldatban oldjuk. A kapott oldatot polisztirol-gya tával (Amberlite XAD—III) töltött oszlopon t csatjuk át, és a 7-(2'-amino-2'-(r'-ciklohexenl -acetamido)-3-metoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-40 -nátriumsót tartalmazó frakciókat összegyűjtji Az egyesített frakciókat fagyasztva szárítjuk. 0, súlyrész 7-(2/ -amino-2'-(r'-ciklohexenil)-acetamid -3-metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. 45 A termék vízben felvett ultraibolya abszorpci spektrumában 259 mu-nál maximum jelenik ms A termék KBr-ban felvett infravörös abszorpci spektrumában 7,3 u-nál a laktám-gyűrűre jellem sáv jelenik meg. 8. példa 2000 térfogatrész 2% sósavat tartalmazó metán« ban 100 súlyrész 7-(2'-tienil-acetamido)-3-exon' tilén-4-metoxi-cefam-4-karbonsav-nátriumsót c 55 dunk, és az oldatot 6 ,órán át 60 C°-on tartjuk. E után a metanolt csökkentett nyomáson, 20 C°-E alacsonyabb hőmérsékleten lepároljuk. A marac kot 3000 térfogatrész etilacetátban oldjuk, az old tot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, 60 magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az etilacetát oldathoz 2000 térfogatrész vízmentes étert adun majd az oldathoz a csapadékkiválás befejeződésé izopropanolos nátrium-2-etilhexanoát oldatot ad gólunk. A csapadékot leszűrjük és vízmentes éten 65 mossuk. 35 súlyrész 7-(2"-tienü-acetamido)-3-4
