163642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metoximetil-CEF-3-EM-származékok és/vagy 3-exometilén-4-metoxi-cefam-származékok előállítására
163642 5 ítható (II) általános képletű exometilén-szárma<okat új cefalosporin-származékok szintézisében zbenső termékként használhatjuk fel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korozása nélkül az alábbi példákban részletesen isirtetjük. A példákban a „súlyrész" megjelölésen immokat, a „térfogatrész" megjelölésen milliméeket értünk. /. példa 50 000 térfogatrész vízmentes metanolban 247 lyrész 7-(2'-tienil-acetamido)-3-(2"-piridil-tiome|-cef-3-em-4-karbonsav-1 "-oxid-nátriumsót óink, és az oldathoz keverés közben, szobahőmérdeten 134 súlyrész réz(II)kloridot adunk. A reakielegyet 15 percig keverjük, majd az oldószert ikkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 5000 térfogatrész telített vizes triumklorid-oldatot és 1000 térfogatrész 2%-os :es sósavoldatot adunk, majd az elegyet 1000 térjatrész etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos latot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az lőszert lepároljuk. A maradékhoz 2000 térfogat;z 0,35 %-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat adunk. A kapott oldatot polisztirol-gyantával (Amber; XAD—II) töltött oszlopon bocsátjuk keresztül, a 7-(2/-tienil-acetamido)~3-metoximetil-cef-3-em•karbonsav-nátriumsót, ill. 7-(2'-tienil-acetamido)•exometilén-4-metoxi-cefam-4-karbonsav-nátrinsót tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. A megélő frakciókat fagyasztva szárítjuk. A két termét 75—75 súlyrész mennyiségben kapjuk. A 7-(2'-tienil-acetamido)-3-metoximetil-cef-3-ein-karbonsav-nátriumsó vízben felvett ultraibolya szorpciós spektrumában 260 mu-nál a zl3-cefeműrűre jellemző sáv jelenik meg. A tennék magigneses rezonancia-spektrumában (D2 0, 100 Mc) következő sávok jelennek meg: 3,52 ppm (3-mexi-protonok, szingulett), 3,69 ppm (2-metilénrotonok, AB-kvaríett), 4,14 ppm (2-metilén-pronok, szingulett), 4,42 ppm (3-metilén-protonok, ingulett), 5,37 és 5,84 ppm (C„ és C7 protonok, :t dublett, J6 _ 7 = 4cps), 7,28—7,60 ppm (tiofényűrű protonjai, muítiplett). A 7-(2/ -tienil-acetamido)-3-exometilén-4-metoxi;fam-4-karbonsav-nátriumsó vízben felvett ultraolya abszorpciós spektrumában 237 mu-nál maxium jelenik meg; a d3 -cefem-gyűrűre jellemző aximum (260 mu) nem észlelhető. A termék magágneses rezonancia-spektrumában (D2 0, lOOMc) következő sávok jelennek meg: 3,60 ppm (4-mexi-protonok, szingulett), 3,75 ppm (2-metilénrotonok, AB-kvartett), 4,16 ppm (a tiofén-gyűrű metilén-protonjai, szingulett), 5,59 ppm (3-exoetilén-protonok, széles szingulett), 7,26—7,58ppm tiofén-gyűrű protonjai, muítiplett). 2. példa 30 000 térfogatrész vízmentes metanolban 247 ilyresz 7-(2'-tienil-acetamido)-3-(2"-piridiltio-me)-cef-3-em-4-karbonsav-1 "-oxid-nátriumsót olank, és az oldathoz keverés közben, szobahőmérkleten 100 súlyrész réz(ÍI)acetátot adunk. Az eledet további 30 percig keverjük, majd az 1. példában 6 leírt módon kezeljük. A kapott etilacetátos oldatot szárítjuk, majd diazometánnal kezeljük. Az etilacetátos oldatot betöményítjük, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopra visszük fel. Eluálószerként 5 benzol-etilacetát elegyet használunk, és a 7-(2'-tienil-acetamido)-3-metoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-metilésztert, ill. 7-(2'-tienil-acetamido)-3-exometilén-4-metoxi-cefam-4-karbonsav-metilésztert tartalmazó frakciókat elkülönítjük. Az oldószert le-10 pároljuk. 79 súlyrész 7-(2'-tienil-acetamido)-3-metoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-metilésztert és 73 súlyrész 7-(2'-tienil-acetamido)-3-exometilén-4-metoxi-cefam-4-karbonsav-metilésztert kapunk. A 7-(2'-tienil-acetamido)-3-metoximetil-cef-3-em-15 -4-karbonsav-metilészter 169—171 C°-on olvad. A termék tömegelemzéssel meghatározott molekulasúlya 382 (elméleti érték: 382). A termék elemzési adatai a következők (Clc H 18 N 2 0 5 S 2 ): Számított: C = 50,24%; H = 4,74%; N = 7,32%; Talált: C = 50,1Ü%; H=4,78%; N = 7,71%. A termék kloroformos oldatban felvett infravörös abszorpciós spektrumában a következő sávok jelennek meg: 1785 cm-1 (^-laktam), 1725 cm -1 25 (3-metilészter), 1100 cm-1 (metoxi-csoport). A termék metanolban felvett ultraibolya abszorpciós spektrumában 260 mu-nál a /d3 -cefem-gyűrűre jellemző sáv jelenik meg. A termék mag-mágneses rezonancia-spektrumában (deuterokloroform, 100 30 Mc) a következő sávok észlelhetők: 3,32 ppm (3--metoxi-protonok, szingulett), 3,50 ppm (2-metilén-protonok, széles szingulett), 3,84 ppm (4-metilészter-protonok, szingulett), 3,86 ppm (a tiofén-gyűrű 2-metilén-csoportjának protonjai, szingulett), 4,28 35 ppm (3-metilén-protonok, széles szingulett), 4,95 ppm (C6 -proton, dublett, J 6 _j = 4cps), 5,28 ppm (C7 -protonok, kettős dublett, J 7 _ 6 = 4cps, J 7 _ NH == = 10cps), 6,95 7,28 ppm (tiofén-gyűrű protonjai, muítiplett) — 40 A 7-(2'-tienil-acetamido)-3-exometilén-4-metoxi-cefam-4-karbonsav-metilészter tömegelemzéssel meghatározott molekulasúlya 382 (elméleti érték: 382). A termék kloroformban felvett infravörös abszorpciós spektrumában a következő sávok jelen-45 nek meg: 1780 cm-1 (jS-laktám), 1760cm-1 (4-metilészter), 1100 cm-1 (metoxi-csoport), 930 cm -1 (3-exometilén-csoport). A termék metanolban felvett ultraibolya abszorpciós spektrumában 233 munál maximum jelenik meg; a zd3 -cefem-gyűrűre jel-50 lemző maximum (260 mji) nem észlelhető. A termék mag-mágneses rezonancia-spektrumában (deuterokloroform, 100 Mc) a következő sávok jelennek meg: 3,22 ppm (4-metoxi-protonok, szingulett), 3,25 ppm (2-metilén-protonok, AB-kvartett), 3,81 55 ppm (4-metilészter-protonok, szingulett), 3,86 ppm (a tiofén-gyűrű 2-metilén-csoportjának protonjai, szingulett), 5,02 ppm (C6 -proton, dublett, J6 _ 7 =4 cps), 5,50 ppm (3-exometilén-protonok, AB-kvartett), 5,60 ppm (C7 -proton, kettős dublett, J 7 _ 6 = 4 60 cps, J7 _NH = 9cps), 6,94—7,32 ppm (a tiofén-gyűrű protonjai, muítiplett). 3. példa 30 000 térfogatrész vízmentes metanolban 247 65 súlyrész 7-(2'-tienil-acetamido)-3-(2"-piridiltio-me-3
