163640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidrazino-adenozin-származékok előállítására
163640 3 4 alkalmazhatók. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, pl. 60—150 C°-on hajtjuk végre. A II és III általános képletű vegyület reakcióját előnyösen savmegkötő anyag, pl. nátriumacetát, trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. A kiindulási anyagként alkalmazott hidrazin-származék feleslegét is használhatjuk savakceptorként. A reakcióelegyből a kívánt végterméket pl. szűréssel, betöményítéssel és megfelelő oldószerből történő átkristályosítással izoláljuk. A végterméket rendszerint szabad bázisként kapjuk és szükség esetén gyógyszerészetileg elfogadható sóvá, pl. hidrokloriddá, nitráttá, szulfáttá, foszfáttá, pikráttá, toluolszulfonáttá, metojodiddá stb. alakítjuk át. A találmány szerinti új adenozin-származékok tartós és intenzív koszorúértágító hatásúak. A találmány szerinti vegyületek aktivitását a következő próbákkal igazoltuk. A koszorúértágító hatás vizsgálata Mindkét nemű, 8—11 kg súlyú vizslakutyákat 30 mg/kg nátriumpentobarbitállal i.v. érzéstelenítettük. Szobalevegővel való mesterséges lélegeztetés mellett a bal oldali ötödik bordaközti térségben felnyitottuk a mellkast. Heparinizálás után a bal oldali koronária-artéria elülső leszálló ágát proximálisan kikötöttük és a disztális szegmensbe azonnal egy hajlított polietilén kanült vezettünk be. Ezen haladt át a baloldali karotisz-artériából származó vér, egy elektromágneses áramlásmérőn keresztül (Nihon Kohden gyártmány). A vizsgálandó vegyületeket 0,9%-os sóoldatban vagy polietilénglikol 400-ban oldottuk és kanülön keresztül közvetlenül a koronária-artériába injektáltuk. Az intrakoronáriás (i.e.) injekció után az anyagok koronária-tágító aktivitását a következő aránnyal fejeztük ki: potencia-index = csúcsválasz a vizsgált anyagra csúcsválasz az adenozinra (5ug) 10 csúcsválasz az oldószerre csúcsválasz az adenozinra (5 ug) Az eredményeket az alábbiakban mutatjuk be. Egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények önmagukban ismert, porok, kapszulák, tabletták, injekciók stb. előállítására irányuló módszerek szerint állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek tipikus hatékony napi dózisa felnőtt egyednek per os beadva például koronária-elégtelenség kezelésére rendszerint körülbelül 0,1—50 mg, bár a tünetek függvényében magasabb vagy alacsonyabb napi dózis ugyancsak hatékony. A következő példákban a súlyrész/térfogatrész arány a g/ml aránynak felel meg: a rövidítések jelentése: MeOH = metilalkohol, EtOH=etilalkohol, DMSO=dimetilszulfoxid. 35 40 45 1. táblázat Koronária-tágító aktivitás Vegyület 10 [jtg/kutya 30 jig/kutya P°r • & PO cfa n ' 5c) tarn tam N6 -[naftil-(l)]-metil-adenozin (kontroll) 0,59 30 0,94 60 N-(4-metil-6-metoxi-15 -pirimidin-2-il)-N'-(9-jS-D-ribofuranozil-purin-6-il)-hidrazin 1,03 30 1,78 86 20 N-(4-metilkinolin-2-il)-N' -(9-jS-D-ribofuranozil-purin-6-il)-hidrazin 0,82 115 1,24 280 25 N-(benzotiazol-2-il)-N' --(9-ß-D-ribofuranozil-purin-6-il-)-hidrazin 1,03 270 5 ug adenozin (kontroll) 1,0 15 1,0 15 30 T1/2 az 50%-os visszaálláshoz szükséges idő. 1. példa 1 súlyrész 6-klór-nebularint 1,5 térfogatrész fenilhidrazinnal reagáltatunk 30 térfogatrész 2-metoxi-etanolban 3 órán át 120 C°-on való melegítés mellett. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet viszkózus folyadék-állapot eléréséig töményítjük. A folyadékhoz kloroformot adunk; ennek következtében csapadék válik ki. A csapadék vizes etanolból való átkristályosításával színtelen kristályok alakjában 0,5 súlyrész N-fenil-N'-(9-jS-D-ribofuranozil-purin-6-Ü)-hidrazint kapunk, olvadáspont 198—200 C°. UV abszorpciós spektrum: lEtOH 235,5 mn(e = 12000); 265 mn (E = 16 100). 50 Ha fenilhidrazin helyett 1-naftilhidrazint alkalmazunk, a fentihez hasonló módon N-(l-naftil)-N' -(9-jS-D-ribofuranozil-purin-6-il)-hidrazint kapunk. „ UV abszorpciós spektrum: ÄnHcl 212,5 mn (e = 52 000); 260 mu,(e = 18 800). 2. példa 60 2,2 súlyrész 6-klór-nebularint 3,6 súlyrész 2-naftilhidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk 25 térfogatrész 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 50 térfogatrész 2-metoxi-etanol keverékében 4 órán át 80C°-on való melegítés mellett. A reakcióelegyet szűrjük 65 és a szűrletet betöményítjük, míg viszkózus folyadé 2
