163633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-[(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-OXI]-3-amino- 2-propanolok előállítására

163633 3 benzolban vagy toluolban visszafolyatás közben egy IX általános képletű aminnal melegítjük, például 16—24 óra hosszat. Más eljárás szerint a reagáló anyagokat Parr-bombában melegítjük 6—12 óra hosszat 70—110 C°-on. A VIII általános képletű l-[6,7-epoxi-5,6,7,8--tetrahidro-1 -naftil)-oxi]-3-(szubsztituált amino)-2--propanol átalakítható a megfelelő X általános képletű 6- vagy 7-hidroxivegyületté — ebben a képletben Z és Z1 közül az egyik hidroxilcsoport és a másik hidrogénatom — azáltal, hogy komplex fémhidriddel, például lítiumalumíniumhidriddel vagy nátriumbórhidriddel redukáljuk vagy katalitikusan redukáljuk nemesfémkatalizátor, például platinaoxid jelenlétében, majd szétválasztjuk, például kromatografálással. A X általános képletű 5,6,7,8-tetrahidro-l-[2--hidroxi-3-(szubsztituált amino)-propoxi]-6- (vagy -7-) naftolok — ebben a képletben Z és Z1 közül az egyik hidroxilcsoportot, a másik hidrogénatomot jelent — előállíthatók oly módon is, hogy egy XI vagy XII képletű 6- vagy 7-metoxi-l-tetralont 240—280 C°-on, előnyösen 245—265 C°-on dehidrogénezőszerrel, például kénnel vagy palládiumszénnel reagáltatunk. Ezt követően a metoxinaftolt lítiummal cseppfolyós ammónia jelenlétében Birch szerint redukáljuk, majd savval hidrolizálva XV vagy XVI képletű l-hidroxi-6,7-dihidro-6- (vagy -7-) -(5H)-naftalinont kapunk. A naftalinont 100 C°-nál alacsonyabb forráspontú alkoholos oldószerben, például metanolban 10QC°-nál alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 30 C° alatt redukálószerrel, például alkálifémbórhidriddel, mint amilyen a nátriumbórhidrid, reagáltatjuk, a reakciókeverékhez ecetsavat adunk, és az oldószert eltávolítva megkapjuk a XVII vagy XVIII képletű 5,6,7,8-tetrahidro-l,6-(vagy-7-)-naftalindiolt. Ezt azután alkálifémalkoxiddal, például nátriummetoxiddal 100C°-nál alacsonyabb forráspontú alkoholos oldószerben, például metanolban keverve alkálifémsóvá alakítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva kinyerjük a száraz sót. A sót azután oldószerben, például dimetilszulfoxidban egy V általános képletű epoxiddal, például epiklórhidrinnel XIX vagy XX képletű 5,6,7,8--tetrahidro-l-[2,3-epoxi-propoxi]-6- (vagy -7-) naftollá alakítjuk át. A XIX vagy XX képletű epoxi-propoxi-naftolt egy általános képletű aminnal az előbbiekben leírt módon reagáltatva XXI vagy XXII általános képletű termékekhez jutunk. A XXIII általános képletű 6,7-transz-5,6,7,8-tetrahidro-1 -[2-hidroxi-3-(szubsztituált amino)-propoxi]-6,7-naftalindiolok előállítására az előbbiekben leírt módon előállítjuk a IV képletű 5,8-dihidronaftolt, majd azt ecetsavanhidridben és egy szerves bázisban, például piridinben feloldva a XXIV képletű acetáthoz jutunk. Az acetátot ecetsavban oldjuk, majd az oldatot 2—4 egyenérték ezüstacetáttal és 1—2 egyenérték jóddal reagáltatjuk. A reakciókeveréket ezután nitrogénatmoszférában 1—24 óra hosszat 80—120 C°-on melegítjük, mire lúgos hidrolízis után XXV képletű transz-5,6,7,8--tetrahidro-1,6,7-naftalintriolt kapunk. 4 A transz-5,6,7,8-tetrahidro-l,6,7-naftalintriol átalakítható a XXVI képletű 6,7-transz-5,6,7,8-tetrahidro-l-[2,3-(epoxi)-propoxi]-6,7-naftalindiollá oly módon, hogy 100C°-nál alacsonyabb forráspontú 5 alkoholos oldószerben, például metanolban nitrogénatmoszférában alkálifémalkoxiddal, például nátriummetoxiddal reagáltatjuk, majd az oldószer eltávolítása után a maradékot nitrogénatmoszférában egy dipoláris aprotikus oldószerben, például 10 dimetilszulfoxidban, hexametilfoszforamidban vagy dimetilformamidban egy V általános képletű epoxiddal, például epiklórhidrinnel keverjük. Ezután a 6,7-transz-5,6,7,8-tetrahidro-l-[2,3-(epoxi)-propoxi]-6,7-naftalindiolt egy IX általános kép-15 létű szubsztituált aminnal reagáltatva a XXIII általános képletű 6,7-transz-5,6,7,8-tetrahidro-l-[2-hidroxi-3-(szubsztituált amino)-propoxi]-6,7--naftalindiolhoz jutunk. A megfelelő XXVIII általános képletű cisz izomer 20 előállítására a XXIV képletű dihidronaftalinacetátot 92—98%-os, előnyösen 96%-os ecetsavban oldjuk, az oldathoz ezüstacetátot és jódot adunk, és nitrogénatmoszférában melegítjük, amint azt a transz izomer előállításánál leírtuk, mire lúgos 25 hidrolízis után egy XXIX képletű 6,7-cisz-5,6,7,8--tetrahidro-l,6,7-naftalintriolt kapunk. Ezt azután átalakítjuk 6,7-cisz-5,6,7,8-tetrahidro-1 -[2,3-(epoxi)propoxi]-6,7-naftalindiollá, majd ezt 6,7-cisz-5,6,7,8--tetrahidro-1 -[2-hidroxi-3-(szubsztituált amino)-pro-30 poxi]-6,7-naftalindiollá a megfelelő transz izomer már leírt előállításával analóg módon. Más módon a XXIII általános képletű 6,7-transz-5,6,7,8-tetrahidro-l -[2-hidroxi-3-(szubsztituált amino-propoxi)]-6,7-naftalindiol izomer előállítható a 35 már leírt módon készített IV általános képletű 5,8--dihidro-1-naftolból olyképpen, hogy 5,8-dihidro-1-naftol 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékletű etilacetátos oldatát m-klórperbenzoesavval reagáltatjuk, és a keletkezett sűrű szuszpenziót etiléterrel 40 és vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal keverjük a XXX képletű 5,6,7,8-tetrahidro 6,7-epoxi-l-naftol keletkezése közben, majd ezt a vegyületet tetrahidrofuránban 0 és 60 C° közötti hőmérsékleten vizes perklórsavval reagáltatjuk, a keletkezett XXV 45 képletű 6,7-transz-5,6,7,8-tetrahidro-l,6,7-naftalintriolt átalakítjuk XXVI képletű 2,3-transz-l,2,3,4--tetrahidro-5-[2,3-(epoxi)-propoxi]-2,3-naftalindiollá, végül a reakcióterméket az előzőkben leírt módon átalakítjuk a XXIII általános képletű 50 2,3-transz-l,2,3,4-tetrahidro-5-[2-hidroxi-3-(szubsztituált amino)-propoxi]-2,3-naftalindiollá. Az I általános képletű új vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel álló tetrahidronaftol-származékokat ismertet a 641 417 számú belga 55 szabadalom (Chem. Abstr. 63, 14785a); ezek közé tartozik például az l-izopropilamino-3-(5,6,7,8--tetrahidro-l-naftiloxi)-2-propanol. A J. Med. Chem. 13, 684 (1970) a bunolol szabad néven forgalomba hozott 5-[3-(terc-butilamino)-2-hidroxi-pro-60 poxi]-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinon-hidrokloridot és a 3 534 085 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az l-izopropilamino-3-(5,8-dihidro-1 -naftiloxi)-2-propanolt közli. A következő példák szemléltetik a találmány 65 végrehajtását. 2