163632. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben alkoxialkil- vagy cikloalkil-alkil- csoporttal helyettesített 7-halogén-5-(0-alkilfenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ON-származékok és sóik előállítására
163632 3 kromatográfiai tisztítás nélkül is igen jó tisztasági fokú eljárást nyújt az ipar számára. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok — ahol R, X, Y és n jelentése a fentivel egyező — a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű benzofenon-származékot — e képletben Z valamely, a nitrogénatom átmeneti megvédésére alkalmas, legalább egy könnyen eltávolítható csoportot tartalmazó rendszert képvisel, R, X, Y és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — a Z rendszer eltávolítása útján gyűrűzárási reakciónak vetünk alá. A fent említett Z védőrendszer oly csoportból vagy csoportokból áll, amelyek az irodalomból ismert, szokásos módszerekkel könnyen eltávolíthatók. Az ilyen Z védőrendszerek példáiként a ftaloilcsoport, rövidszénláncú alkilidén-csoportok, mint az izopropilidén-csoport, a benzálcsoport, egy egy benzoloxi-karbonil-csoport és egy hidrogénatom (ez utóbbi esetben tehát az — N Z csoport tehát az —NH—COO—CH2 —C 6 H 5 " "csoportnak felel meg) és hasonló csoportok említhetők. A Z védőrendszer eltávolítása az irodalomból jól ismert módszerekkel történik. így pl. ha a (II) általános képletben a Z védőrendszer egy ftaloilcsoportot képvisel, akkor ennek eltávolítása pl. valamely hidrazin-származékkal, mint hidrazinhidráttal vagy fenilhidrazinnal való reagáltatás útján történik; e reakció termékeként az (I) általános képletű benzodiazepin-származékot, tehát a kívánt végterméket kapjuk. Ezt a reakciót előnyösen valamely oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében folytatjuk le; oldószerként pl. metanol, etanol, izopropanol, víz, vagy pedig ezek elegyei alkalmazhatók. A reakciót a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Ha a (II) általános képletben a Z védőrendszer egy benziloxikarbonil-csoportból és egy hidrogénatomból áll, akkor ennek eltávolítása valamely halogénhidrogénsavval történik. Az e célra alkalmas halogénhidrogénsavak elsősorban a brómhidrogénsav és a sósav; előnyösen brómhidrogénsavat alkalmazunk. A reakciót valamely oldószerben vagy oldószerelegyben folytatjuk le; alkalmas oldószerek pl. a metanol, etanol, ecetsav, víz vagy ezek elegyei. Ezt a reakciót kb. a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A reakciót oly módon irányíthatjuk, hogy termékként vagy közvetlenül a kívánt (I) általános képletű benzodiazepin-származék végterméket, vagy pedig egy (III) általános képletű közbenső terméket — ahol R, X, Y és n jelentése a fentivel egyező — kapjunk; ez utóbbit azután gyűrűzárási reakció útján alakíthatjuk át a kívánt (I) általános képletű benzodiazepin-származékká. A (III) általános képletű közbenső terméket kívánt esetben hidrohalogenid alakjában el is különíthetjük, ha a (II) általános 4 képletű kiindulóanyagnak a halogénhidrogénsavval való reagáltatását enyhe reakciókörülmények — megfelelő alacsonyabb reakcióhőmérséklet és/vagy rövidebb reakcióidő — között folytatjuk 5 le. A (III) általános képletű vegyületnek a kívánt (I) általános képletű végterméket eredményező gyűrűzárási reakciója azután oly módon hajtható végre, hogy a (III) általános képletű közbenső terméket valamely erre alkalmas oldószerben, 10 mint ecetsavban, metanolban, etanolban, piridinben, dimetilszulfoxidban vagy hasonlókban, bázis jelenlétében vagy enélkül, szobahőmérsékleten állni hagyjuk vagy melegítjük. A (II) általános képletű kiindulóanyagok elő-15 állítása pl. oly módon történik, hogy valamely (IV) általános képletű benzofenon-származékot — ahol R, X, Y és n jelentése a fentivel egyező — egy 00 általános képletű vegyülettel — ahol Z jelentése a fentivel egyező — vagy e vegyület 20 valamely reakcióképes származékával, mint a megfelelő savkloriddal vagy vegyes anhidriddel reagáltatunk, vagy pedig valamely (VI) általános képletű indolszármazékot — ahol R, X, Y és n jelentése a fentivel egyező —• valamely erre alkal-25 mas oxidálószerrel, mint krómsavval vagy ózonnal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással, a fent megadott módon, a megfelelő kiindulóanyagok felhasználásával pl. az alább felsorolt benzodiazepin-szárma-30 zékok állíthatók elő: 1 -(j3-etoxietil)-5-(o-metilfenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(j?-etoxietil)-5-(o-etilfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-35 -l,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(/J-etoxietil)-5-(o-metilfenil)-7-bróm-1,3-dihidro--2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(jS-metoxietil)-5-(o-metilfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 40 1 -(j?-metoxietil)-5-(o-etilfenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(/J-izopropoxietil)-5-(o-metilfenil)-7-klór-1,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(jS-n-propoxietil)-5-(o-metilfenil)-7-klór-l ,3-di-45 hidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1 (j8-izobutoxietil)-5-(o-metilfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, l-(^-n-butoxietil)-5-(o-metilfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 50 1 -(jß-etoxipropil)-5-(o-metilfenil)-7-klor-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -etoximetil-5-(o-metilfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(a-etoxietil)-5-(o-metilfenil)-7-klór-1,3-dihidro-55 -2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(y-etoxipropil)-5-(o-metilfenil)-7-klór-1,3-dihidro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(y-metoxipropil)-5-(o-metilfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 60 1 -ciklohexilmetil-5-(o-metilfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -ciklopropilmetil-5-(o-metilfenil)-7-klór-1,3-dihid-ro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -ciklopropilmetil-5-(o-metilfenil)-7-klór-1,3-di-65 hidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 2
