163632. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben alkoxialkil- vagy cikloalkil-alkil- csoporttal helyettesített 7-halogén-5-(0-alkilfenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ON-származékok és sóik előállítására
163632 5 l-ciklobutilmetil-5-(o-metilfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1 -ciklopentilmetil-5-(o-metilfenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-metoximetil-5-(o-ffietilfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Az előzőkben leírt módon előállított (I) általános képletű benzodiazepin-származékokból gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal addíciós sókat állíthatunk elő; ilyen célra alkalmas savak pl. a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, maleinsav, fumársav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, kámforszulfonsav, etánszulfonsav, aszkorbinsav, tejsav és hasonlók. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képezett addíciós sóik — amint ezt már fentebb említettük — nyugtató, izomrelaxáns, altató és antikonvulzáns gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A találmány szerint előállított benzodiazepinszármazékok és savaddíciós sóik parenterális vagy orális úton adhatók be, szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmények, mint tabletták, drazsék, kapszulák, szuszpenziók, oldatok, elixirek és hasonlók alakjában. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 1 g 2-[N-ftálimidoacetil-N-(j8-etoxietil)-amino]-5--klór-2'-metil-benzofenon, 15 ml metilénklorid és 15 ml etanol elegyéhez 2 g hidrazinhidrát 2 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, vízzel hígítjuk, vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot izopropanolbol kristályosítjuk; újbóli, ugyancsak izopropanolbol történő átkristályosítás után színtelen prizmás kristályok alakjában kapjuk az l-(jß-etoxietil)-5-(o-metilfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2--ont, amely 141—142 C°-on olvad; hozam: 80%, 2. példa 1 g 2-[N-1 -0S-etoxietil)-N 1 -(N 2 -karbobenzoxi-glicil)-amido]-5-klór-2' -metil-benzofenon és 20 ml 30%-os ecetsavas brómhidrogénsavoldat elegyét szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük, vizes ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot izopropanolbol kristályosítjuk, majd a kristályos terméket ugyanebből az oldószerből átkristályosítjuk; az így kapott l-(jß-etoxietil)-5-(o-metilfenil)-7-klor-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 141—142 C°-on olvad. Hozam: 76%. 6 3. példa Az 1. példában leírt módon dolgozunk, de kiindulóanyagként az ott említett benzofenon-szár-5 mazék helyett 1 g 2-(N-ftálimidoacetil-N-metoxietil-amino)-5-klór-2' -metil-benzofenont alkalmazunk kiindulóanyagként. Ily módon l-(/?-metoxietil)-5-(o-metilfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 115—116C°-on 10 olvad; hozam: 85%. Ugyancsak az 1. példa szerinti eljárással, de 1 g 2-(N-ftálimidoacetil-N-metoximetil-amino)-5-klór-2'-metil-benzofenon kiindulóanyagként való alkalmazásával 1 -metoximetil-5-(o-metilfenil)-7-klór-15 -l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 130—131 C°-on olvad; hozam: 81%. Ugyanezzel az eljárással, de 1 g 2-(N-ftálimidoacetil-N-ciklopropilmetil)-amino-5-klór-2'-metil-benzofenon kiindulóanyagként való alkalmazásá-20 val l-ciklopropilmetil-5-(o-metilfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 144—145 C°-on olvad; hozam: 85%. 4. példa 25 A 2. példában leírt módon dolgozunk, de kiindulóanyagként az ott említett benzofenon-származék helyett lg 2-[N-1 -(jS-metoxi-etil)-N 1 -(N 2 -karbobenzoxiglicil)-amido]-5-klór-2'-metil-benzofenont alkalmazunk kiindulóanyagként. Ily módon 30 1 -(jS-metoxietil)-5-(o-metilfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 115— 116 C°-olvad; hozam: 72%. Ugyancsak a 2. példa szerinti eljárással, de 1 g 2-[N ~1 -metoximetil-N 1 -(N 2 -karbobenzoxiglicil)-35 -amido]-5-klór-2' -metil-benzofenon kiindulóanyagként való alkalmazásával l-metoximetil-5-(o-metilfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2--ont kapunk, amely 130—131 C°-on olvad; hozam: 75%. 40 Ugyanezzel az eljárással, de 1 g 2-(N-1 -ciklopropil-metil-N1 -(N 2 -karbobenzoxiglicil) -amido]-l-klór-2' -metil-benzofenon kiindulóanyagként való alkalmazásával 1 -ciklopropilmetil-5-(o-metilfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 45 kapunk, amely 144—145 C°-on olvad; hozam 78%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, az 1-helyzetben 50 alkoxialkil- vagy cikloalkilalkil-csoporttal helyettesített 7-halogén-5-(-o-alkilfenil)-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-származékok — e képletben 55 R 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot, X halogénatomot, Y 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, n =1,2 vagy 3 — 60 és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű benzofenon-származékot — e képletben Z valamely, a nitrogénatom átmeneti megvédésére alkalmas, legalább egy könnyen eltávolítható 65 csoportot tartalmazó rendszert képvisel, 3
