163628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi-illetve 17alfa-aciloxi-16alfa, 18-dimetil-4-pregnén-3,20-dion és a megfelelő delta3,5-3-END-17alfa-diészterek előállítására
163628 7 jük. A reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, a kiváló csapadékot leszívatjuk, szárítjuk és izopropiléterből átkristályosítjuk. Az így kapott 17a-formiloxi-16a, 18-dimetil-4-pregnén-3,20-dion 200—202 °C-on olvad. 6. példa 1,3 ml önantsavat 25 ml abszolút benzolban oldunk, és jéghűtés közben 1,3 ml trifluorecetsavanhidriddel összekeverjük 10 perces 0—5 °C-on való keverés után 1,3 g 17a-hidroxi-16a, 18-dimetil-4-pregnén-3,20-diont adunk hozzá, és 90 percen keresztül 60°C-on melegítjük. Lehűlés után éterrel hígítjuk, és az oldatot, sorrendben telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, n/10 nátronlúggal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml metanolban oldjuk, 0,2 ml koncentrált sósavval keverjük össze, és 45 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot aceton-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 17a-heptanoiloxi-16a, 18-dimetil-4-pregnén-3,20-dion 103— —106 °C-on olvad. 7. példa A III. b. pont szerint előállított 3/J-hidroxi-17a-heptanoiloxi-16a, 18-dimetil-5-pregnén-20-on-t további tisztítás nélkül 10 ml acetonban feloldjuk, és 1,06 ml Jones-reagenssel 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az egészet jeges vízbe öntjük, a kiváló csapadékot leszívatjuk és aceton-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így nyert 17a-heptanoiloxi-16ce, 18-dimetil-4-pregnén-3,20-dion 103 105 °C-on olvad. 8. példa A III. c. pont szerint előállított 3ß-hidroxi-17a-formiloxi-16a, 18-dimetil-5-pregnén-20-on-t további tisztítás nélkül 10 ml acetonban feloldjuk, és 1,06 ml Jones-reagenssel 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vízbe öntjük, a kiváló csapadékot leszívatjuk és aceton-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 17a-formiloxi-16a, 18-dimetil-4-pregnén-3,20-dion 200-203 °C-on olvad. 9. példa 1 g 17a-hidroxi-16a, 18-dimetil-4-pregnén-3,20--dion-t 5 °C-on 30 ml abszolút benzolban oldott 1,2 g undecilsav és 1,1 ml trifluorecetsavanhidrid keverékében oldunk és 2 órán keresztül 60°C-on melegítjük. A 6. példában leírtak alapján való feldolgozás után 1,2 g 17a-undeciloxi-16a, 18-dimetil-4-pregnén-3,20-dion-t nyerünk olaj formájában. UVe24ü =16 700. 10. példa 1,5 g 17a-hidroxiperoxi-16a, 18-dimetil-4-pregnén-3,20-diont 10 g cinkporral 200 ml 50%-os ecetsavban 5 percig 100°C-on keverünk. A reakcióoldatot szűrjük, a szűrletet metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, addig mossuk, amíg semleges lesz, majd bepároljuk. A terméket izopropiléter-metilénklorid-oldószerelegyből át-8 kristályosítjuk, ily módon 950 mg 17a-hidroxi-16a, 18-dimetil-4-pregnén-3,20-diont kapunk. 11. példa 5 500 mg 3,3-(2',2'-dimetilpropiléndioxi)-17a-hidroperoxi-16a, 18-dimetil-5-pregnén-20-ont 20 ml dimetilformamidban oldunk, és 5 ml trimetilfoszfit adagolása után 30 percig szobahőmérsékleten ke-10 verjük a reakcióelegyet. Gyenge kénsavban ecetsavval kicsapjuk a terméket, leszívatjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Aceton-hexán-oldószerelegyből való átkristályosítás után 350 mg 17cc-hidroxi-16cc, 18-dimetil-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek 15 olvadáspontja 187—189 °C. 12. példa 25 g 3,17-dihidroxi-16a, 18-dimetil-5-pregnén-20-20 -ont 75 ml tetrahidrofurán, 75 ml benzol és 1500 ml éter elegyében oldunk. Ehhez az oldathoz keverés közben 20 °C-on 37 ml krómsavoldatot adunk (előállítás: 20 g Na2 Cr 2 0 7 • 2H2 0-ból és 15 ml koncentrált H2 S0 4 -ből, vízzel 100ml-re feltöltve). 25 A krómsavat cseppenként adagoljuk, 15 perc alatt, majd ezt követően a reakcióelegyet 2 óra hosszat 20—25 °C-on keverjük. A feleslegben levő oxidálóanyag metanollal való elbontása után a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vákuumban be-30 pároljuk. A maradékot diizopropiléter-metilénklorid-oldószerelegyből átkristályosítjuk. Ily módon 21,5 g 17a-hidroxi-16a, 18-dimetil-4-pregnén-3,20--diont kapunk, melynek olvadáspontja: 187— 189 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 17a-hidroxi-, 40 illetve 17a-aciloxi-16a, 18-dimetil-4-pregnén-3,20-dion és a megfelelő 3-enol-17a-diészterek előállítására, ahol R hidrogénatomot vagy valamely 1—11 szénatomos karbonsav acilgyökét jelenti, azzal jellemezve, hogy 45 a) egy megfelelő 17a-hidroperoxi-3-oxo-zl4 - származékot, adott esetben az intermedier védése, mint a 3-oxo-csoport ketálozással való védése mellett, redukálunk, és kívánt esetben a kapott 17a-hidroxivegyületet észterezzük és adott esetben a 3-helyzet-50 ben keletkező enolészter csoportot parciálisan elszappanosítjuk, vagy b) egy megfelelő 3-hidroxi-17a-aciloxi-/i5 -szteroidot oxidálunk, kívánt esetben a továbbiakban a 17a-aciloxi-csoportot hidrolizáljuk, vagy a 3-keto-55 -d4 -szerkezetet enolészter szerkezetté alakítjuk, vagy az elszappanosított 17a-aciloxi-csoportot a kívánt savval észteresítjük, és az ezúton keletkező 3-enolészter-csoportot kívánt esetben elszappanosítjuk, vagy 60 c) egy megfelelő 3,17-dihidroxi-/l5 -szteroidot oxidálunk és kívánt esetben a kapott 3-oxo-17-hidroxi-szteroidot észteresítjük, és adott esetben a 3-helyzetben keletkező enolészter-csoportot parciálisan elszappanosítjuk. 65 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 4
