163624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1H-pirazolo-[3,4-b]piridin-5-karbonsavak és -alkilészterek előállítására
163624 3 tásával állíthatók elő. E célból a kiindulási anyagokat kb. 120 C°-on több óra hosszat melegítjük. A III általános képletű 5-aminopirazolok az 1 057 740 számú brit szabadalomban leírt eljárással, egy V általános képletű aldehid- vagy ketonhidrazonnak a gyűrűzárásával állíthatók elő. Az V általános képletben R3 a fenti jelentésű, és R 6 és R 7 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent. A gyűrűzárást iners oldószerben, például egy alkoholban, amilyen a metanol, etanol, butanol, előnyösen katalizátor, például alkoholátok, mint az alkálialkoholátok, különösen a butilatok, mint a nátriumbutilát, jelenlétében kb. 90—120 C°-on való melegítéssel végezzük. A IV általános képletű alkoximetilénmalonsavészterek ismert vegyületek, és az etoximetilénmalonsav-dietilészter mintájára [Organic Syntheses 28, 60—62 (1948)] állíthatók elő. Az I általános képletű bázisok egyenértékű menynyiségű szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva sókat képeznek. Ilyen sók például a hidrohalogenidek, mint a hidrobromid, hidroklorid, a szulfátok, nitrátok, foszfátok, acetátok, citrátok, oxalátok, tartarátok, maiátok, szukcinátok, benzoátok, aszkorbátok, alkánszulfonátok, mint a metánszulfonát, arilszulfonátok, mint a benzolszulfonát, toluolszulfonát stb. Gyakran célszerű a terméket oldhatatlan sója képzésével tisztítani vagy elkülöníteni. A bázis azután közömbösítéssel, egy másik só pedig a megfelelő savval való kezeléssel állítható elő. A találmány szerinti vegyületek mikroorganizmusok, például Trichomonas vaginalis, Staphylococcus aureus vagy Trychophyton mentagrophytes okozta fertőzések leküzdésére használhatók. Például perorálisan alkalmazhatók, amikor is emlősök számára, például egerek esetében napi 5—25 mg/kg testsúly bizonyult hatásosnak, előnyösen 2—4 adagban a szokásos perorális alkalmazásra szánt készítmények alakjában, vagy helyileg krémként. Felhasználhatók azonkívül felületi fertőtlenítő szerként. A találmány szerinti eljárással készült vegyületekből 0,01—1,0 s% diszpergálható folyadékban, például vízben, vagy eloszlatható egy porban, és permetként vagy porozószerként alkalmazható, vagy belekeverhető szappanba vagy más tisztítószerbe, például szilárd vagy folyékony mosószerbe. Az utóbbiak felhasználhatók például általános tisztításra, tejüzemek vagy élelmiszerüzemek berendezéseinek tisztítására. A találmány szerinti eljárással készült új vegyületek a központi idegrendszerre hatnak, és nappali nyugtatókként használhatók félelmi vagy feszültségi állapotok enyhítésére a klórdiazepoxidhoz hasonlóan. E célból a vegyületek kikészíthetők a szokásos gyógyszerkészítmények, például tabletták, kapszulák, injekciós oldatok alakjában a szükséges hordozókkal, csúsztatószerekkel, pufferanyagokkal stb. perorális vagy parenterális alkalmazásra, napi 1—50 mg/kg testsúly egyszerre vagy több részletben, előnyösen 2—15 mg/kg testsúly 2—4 részletben való alkalmazására. Az új vegyületek azonkívül fokozzák az adenozin-3',5'-ciklikus monofoszfát sejteken belüli koncentrációját, és így napi 1—100 mg/kg, előnyösen 10—50 mg/kg egyetlen vagy 2—4 adagban, perorá-4 lisan vagy parenterálisan alkalmazva enyhítik az asztma tüneteit. A találmány szerint készült vegyületek felhasználhatók továbbá más hasznos vegyületek előállí-5 tására. Nevezetesen azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rx észtercsoportot képvisel, hidrazinhidráttal átalakíthatók a 4-helyzetben szubsztituált hidrazinokká. Ezek ugyanarra a célra használhatók, mint a találmány szerinti 10 vegyületek. A következő példák szemléltetik az eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa a) {[ (l-Etil-5-pirazolil)-amino]-metilén\-malonsav-dietilészter 245 g (2,2 mól) l-etil-5-aminopirazolt és 476 g etoximetilénmalonsav-dietilésztert 2 óra hosszat 20 keverés közben 120°-on (fürdőhőmérséklet) melegítünk. A reakció során képződő etanolt vízlégszivattyúval létesített vákuumban eltávolítjuk. A reakciókeveréket vákuumban ledesztillálva 520 g (az elméletinek 84%-a) cím szerinti vegyületet kapunk 25 gyorsan kristályosodó olaj alakjában. Olvadáspontja 50—53°, forráspontja 0,1 Torr nyomáson 154—160°. A termék n-hexánból átkristályosítva 55—57°-on olvad. Hidrokloridjának előállítására a vegyületet híg 30 etanolos hidrogénklorid-oldattal kezeljük. b) l-Etil-4-hidroxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5--karbonsav és etilésztere 253 g (0,9 mól) {[(l-etil-5-pirazolil)-amino]-meti-35 lén} -malonsav-dietilésztert feloldunk 770 g difeniléterben. A reakciókeveréket 235—250°-on (fürdőhőmérséklet) 1—2 óra hosszat reagáltatjuk, a reakció közben keletkező etanolt folytonosan ledesztillálva. Az etanol utolsó részletét vízlégszivattyúval 40 létesített vákuumban távolítjuk el. A difenilétert frakcionált vákuumdesztillációval választjuk el. így 195 g (az elméletinek 92%-a) l-etil-4-hidroxi-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbon -sav-etilésztert kapunk 85—87° olvadásponttal. Forráspontja 0,05 45 Torr nyomáson 115—120°. A vegyület benzolból átkristályosítva 87—89°-on olvad. Ezt a terméket vizes nátriumhidroxid oldattal hidrolizálva 1-etil-4-hidroxi-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsavat kapunk 201 —202° olvadásponttal. 50 c) l-Etil-4-etoxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5--karbonsav és etilésztere 259 g (1,1 mól) l-etil-4-hidroxi-lH-pirazolo-55 -[3,4-b]piridin-5-karbonsav-etilészternek 1700 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 400 g porított káliumkarbonátot és 300 g etiljodidot. A reakciókeveréket 7 óra hosszat 65°-on keverjük, és forrón leszívatjuk a fölös káliumkarbonátról. 60 Éjjelen át állni hagyva 165 g cím szerinti észter kristályosodik ki az oldatból 112—115° olvadásponttal. Az anyalúg bepárlása után további 80 g termékhez juthatunk. Az összes hozam az elméletinek 85%-a. A termék benzolból átkristályosítva 113—U5°-on 65 olvad. 2
