163615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-aminoizokinolinok előállítására
163615 3 Szerekkel különíthetők el és tisztíthatók. Az I általános képletű szabad bázisok kívánság esetén savaddíciós sóikká alakíthatók, és viszont. A savaddíciós sók szabad bázissá visszaalakítására ajánlatos pufferrendszert, például ecetsav és nátriumacetát 1:1 mólarányú keverékét használni. A kiindulási vegyületekként használt 111 általános képletű 1-aminoizokinolin-hidroxivegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy 1-helyzetben megfelelően szubsztituált V általános képletű izokinolint — ebben a képletben Y, Yx és Y 2 a fenti jelentésűek, és X klór-, brómatomot vagy —WQ általános képletű csoportot jelent (ez utóbbi képletben W oxigén- vagy kénatomot és Q alkil-, fenil- vagy benzilcsoportot jelent) — egy VI. általános képletű aminnal reagáltatunk — ebben a képletben R3 és R 4 a fenti jelentésűek. — A találmány szerinti eljárást 30 és 180 °C, előnyösen 60 és 160 C° közötti hőmérsékleten, iners szerves oldószerben, például aromás oldószerben, mint amilyen a benzol, vagy kevés szénatomos alkoholban, mint amilyen az izopropanol, hajtjuk végre. Adott esetben a VI általános képletű vegyületek fölöslegét használhatjuk oldószerként, ha ezek a reakció körülményei között folyékonyak. Ha a reagáló vegyületek szilárdak, akkor az eljárást folyékony közeg nélkül a reakcióban résztvevő anyagok összeolvasztásával is elvégezhetjük. Célszerűen savlekötőszer, például nátriumkarbonát jelenlétében dolgozunk. Az V és VI általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. [Az V. általános képletű vegyületek előállítását lásd: Anderson és munkatársai: J. Am. Pharm. Assoc. Sei Ed. 41, 643—50 (1952).] Az I általános képletű vegyületek gyógyhatásúak, ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Az I általános képlet keretében tartozó la általános képletű vegyületek — ebben a képletben Y' és Yí azonosak vagy különbözők lehetnek, és 1—3 szénatomos alkoxicsoportot jelentenek, és z a fenti jelentésű — különösen vérnyomásfokozó szerként és szívkoszorúér tágítószerként hatásosak, úgyhogy miokardiás vagy hemorrágiás sokk kezelésére alkalmazhatók. Alkalmas adag például 0,6—200 mglehet, szükség szerint, mégpedig előnyösen parenterálisan alkalmazva. A többi I általános képletű vegyület magas vérnyomás ellen és angina ellen hatásos, úgyhogy magas vérnyomást csökkentő szerként és angina ellenes szerként alkalmazhatók. Magas vérnyomás elleni alkalmazásra a napi adag például 16—500 mg lehet, előnyösen naponta 2—4 részre osztva 4—250 mg-os részadagokban vagy késleltetett hatású alakban alkalmazva. Angina ellenes szerként a napi adag például 16—500 mg lehet szükség szerint. Angina megelőzésére a napi adag a magas vérnyomás elleni hatás elérésére megadott értéknek felel meg. A fent megadott vegyületek perorálisan vagy párén terálisan alkalmazhatók, és a szokásos segéd- és adalékanyagokkal együtt alkalmas gyógyszerkészítményekké dolgozhatók fel. Az I. általános képletű vegyületek a szabad bázis vagy a szabad bázissal azonos hatású, gyógyászatilag elviselhető savaddíciós só alakjában al-4 kalmazhatók. Alkalmas savaddíciós sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, nitrátok, szulfá-, tok, foszfátok, szukcinátok, benzoátok, acetátok p-toluolszulfonátok, metánszulfonátok, benzolszul-5 fonátok, maleátok és fumarátok. Alkalmas tabletta összetétele például a következő: 50 mg I általános képletű vegyület, 10 mg tragant, 197,5 mg laktóz, 25 mg kukoricakeményítő, 15 mg talkum és 2,5 mg magnéziumsztearát. 10 Parenterális adagolásra, például sokk kezelésére a gyógyszerkészítményeket ismert módon, egy la általános képletű vegyület hatékony mennyiségét adalékanyagokkal, például diszpergálószerekkel, nedvesítőszerekkel, pufferanyagokkal és egyéb alls kotórészekkel együtt szokásos iners vivőanyagba, szuszpenzióba vagy oldószerbe belefoglalva állíthatjuk elő. Egy intravénás injekcióra alkalmas oldat például a következő alkotórészeket tartalmazza: 5s% I. 20 általános képletű vegyület, izotóniás oldat kezelésére szükséges nátriumklorid, a pH-érték beállítására szükséges puffer, 10—20 s% etanol, 15—25 s% propilénglikol és 75—55 s% injekcióra alkalmas víz. A perorális vagy parenterális adagolásra alkal-25 mas készítmények általában 1—90 s%, előnyösen 3—40 s% hatóanyagot tartalmaznak iners vivőanyaggal együtt. Az la általános képletű vegyületek közül azok előnyösek, amelyek képletében Y' és Y[ metoxi-30 csoportot jelentenek, és z értéke 1. Az I általános képletű többi vegyület közül azok előnyösek, amelyek képletében Y és Yx metoxicsoportot jelentenek, és R az (1) c) pontban megadott jelentésű. 35 1. példa l-[4-(2-Hidroxietil)-l-piperazino]-6,7-dimetoxiizokinolin-0-nitrát a) l-[4-(2-Hidroxietil)-l-piperazino]-6,7--dimetoxiizokinolin 40 (III. általános képletű vegyület) 2,6 g l-klór-6,7-dimetoxiizokinolin és 6,0 g 2-hidroxietilpiperazin keverékét 2 óra hosszat 140 °C-on melegítjük, majd 50 ml izopropanolt és 45 2 g nátriumkarbonátot adunk hozzá. A kapott keveréket 15 percig visszafolyatás közben melegítjük, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és így l-[4-(2-hidroxietil)-l-piperazino]-6,7-dimetoxi-50 izokinolint kapunk. Olvadáspontja 115—118C°. Kitermelés 60%. b) l-[4-(2-Hidroxietil)-l-piperazino]-6,7--dimetoxiizokinolin-O-nitrát 55 2,37 g l-[4-(2-hidroxietil)-l-pikerazino]-6,7-dimetoxiizokinolin 12 ml ecetsavval készült oldatát 5 C°-on 4,3 ml ecetsavanhidrid és 1,4 ml 90%-os salétromsav elegyéhez keverés közben cseppenként 60 hozzáadjuk. A kapott reakciókeveréket további 10 percig keverjük, majd fölös mennyiségű jéghideg vizes ammónia oldatba öntjük. A kapott keveréket metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 65 kovasavgélen kromatografálva megtisztítjuk, és a 2
