163599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag aktív hexa -, hepta és oktapeptidek előállítására
163599 15 16 Kiindulási anyag (példa) A.7. + F. A.6. +F. A.2. + F. A.8. +F. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi peptid-metilésztereket: (hozam: 58% és 70% között). Vegyület R? H-D-Ser-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-Trp-OMe 0,40 H-Ser-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-Trp-OMe 0,39 H-D-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-Trp-OMe 0,42 H-Gly-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-Trp-OMe 0,45 + 4:0,75:0,25:1 arányú butanol-piridin-ecetsav-víz elegyben mért érték 6. példa 10 mg/ml, az 1. példában előállított heptapeptidet, 8,33 mg/ml cinket (cinkklorid formájában) és 3,5 mg/ml Na2 HP0 4 .2H 2 0-t tartalmazó, oldat pH-ját 1 n sósavoldattal 2-re állítjuk. 15 ml így kapott oldatot, majd 0,5 mólos nátriumhidroxid-oldatot egymás után, keverés közben 25 ml oly elegyhez adunk, amely 20 mg/ml benzil-alkoholt és 4 mg/ml nátriumkloridot tartalmaz. A nátriumhidroxid hozzáadásával biztosítjuk, hogy a képződött szuszpenzió pH értéke 8 legyen (ehhez 8,2 ml 0,5 mólos nátriumhidroxid-oldatra van szükség). A szuszpenzió térfogatát desztillált vízzel 50 ml-re egészítjük ki. A következő összetételű szuszpenziót kapjuk: benzilalkohol NaCl heptapeptid ZnCl2 Na2 HP0 4 7. példa 10 mg/ml 6,8 mg/ml 3 mg/ml 2,5 mg/ml 0,56 mg/ml 10 mg/ml, a 3. példában előállított szabad oktapeptidet, 8,33 mg/ml cinket (cinkklorid formájában) és 3,5 mg/ml Na2 HP0 4 .2H 2 0-t tartalmazó oldat pH-ját 1 n sósavoldattal 2-re állítjuk. 45 ml így kapott oldatot és 0,5 mólos nátriumhidroxid-oldatot keverés közben, egymás után 75 ml, a 6. példában ismertetett összetételű elegyhez adunk. A nátriumhidroxid hozzáadásával biztosítjuk, hogy a szuszpenzió pH értéke 8 legyen (ehhez 25,2 ml 0,5 mólos nátriumhidroxid-oldatra van szükség). A szuszpenzió térfogatát desztillált vízzel 150 ml-re egészítjük ki. A következő összetételű szuszpenziót kapjuk: benzilalkohol NaCl oktapeptid ZnCl2 Na2 HP0 4 10 mg/ml 6,9 mg/ml 3 mg/ml 2,5 mg/ml 0,56 mg/ml 8. példa A 7. példában leírt eljárást hajtjuk végre azzal a különbséggel, hogy 10 mg/ml helyett 6,67 mg/ml oktapeptidet tartalmazó oldatot állítunk elő. 30 ml oktapeptidet, ZnCl2 -t és Na 2 HP0 4 -et tartalmazó oldatot, és 0,5 mólos nátriumhidroxid-oldatot egymás után 50 ml fent ismertetett összetételű, benzilalkoholt és NaCl-t tartalmazó elegyhez adunk. A szuszpenzió pH-ját nátriumhidroxid hozzáadásával 8,0 értéken tartjuk, ehhez 16 ml 0,5 mólos nátriumhidroxid-oldatra van szükség. A szuszpenzió térfogatát desztillált vízzel 100 ml-re egészítjük ki. A következő összetételű szuszpenziót állítjuk elő: 10 15 benzilalkohol NaCl oktapeptid ZnCl2 Na2 HP0 4 9. példa 10 mg/ml 6,7 mg/ml 2 mg/ml 2,5 mg/ml 0,56 mg/ml 10 mg/ml, a 3. példában előállított oktapeptid-C16 H 33 -észtert, 8,33 mg/ml cinket (cinkklorid formájában) és 3,5 mg/ml NaHP04 .2H 2 0-t tartalmazó oldat pH-ját 1 n sósavoldattal 2 értékre állítjuk. 30 ml így kapott oldatot, majd 0,5 mólos nátriumhidroxid-oldatot egymás után, keverés közben 50 ml, a 6. példában ismertetett összetételű elegyhez adunk. A nátriumhidroxid-oldatot oly mennyiségben adjuk hozzá, hogy a képződött oldat pH-ja 8 legyen (ehhez 16,6 ml 0,5 mólos nátriumhidroxid-oldatra van szükség). A következő összetételű oldatot kapjuk: benzilalkohol 10 mg/ml - NaCl 6,9 mg/ml oktapeptidészter (lásd: 3. példa) 3 mg/ml ZnCl2 2,5 mg/ml Na2 HP0 4 0,56 mg/ml 10. példa A 6. példában leírt eljárással cinkkomplexeikké alakítjuk a következő peptideket: Met-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-OH (a 4. példában előállított hexapeptid), D-Met-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-OH (a 4. példa szerinti eljárással előállított hexapeptid). 11. példa 1. Boc-Met-Glu-(OtBn)-His-OMe előállítása 10,5 g Boc-Met-N2 H 3 -at75 ml dimetilformamidban oldunk, az oldatot 0 C° hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 23,6 ml tetrahidrofurános 3,4 n sósavoldatot. Az elegyet tovább hűtjük —20 C°-ra, majd 5,85 ml izoamilnitritet adunk hozzá. Az elegyet 7 percig keverjük, majd hozzáadjuk 17,05 g H-Glu-(OtBu)-His-OMe.2HCl 50ml dimetilformamiddal készített oldatát. Az elegyet 0 C° hőmérsékleten 3 napig keverjük, majd leszűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban történő melegítéssel teljesen elpárologtatjuk. A maradékot 150 ml etilacetátban oldjuk, az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, majd az elkülönített szerves oldószeres fázisból az etilacetátot elpárologtatjuk. 72% hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amely 138—142 C°-on olvad. 2. Boc-Met-Gln-His-OMe előállítása Boc-Met-N2 H 3 -at az előző bekezdésben leírt módon aziddá alakítunk és H-Gln-His-OMe észterrel kondenzálunk [ez utóbbi vegyületet Z-Gln-His-OMe 65 hidrogénezése útján állítjuk elő; Helv. Chim. Acta, 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
