163599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag aktív hexa -, hepta és oktapeptidek előállítására

163599 3 — e képletben X hidrogéatomot, H-(L vagyD)-Servagy H-Gly-csoportot, Y -OH vagy -Gly-OH csoportot képvisel — valamint e vegyületek amidjainak, 1—18 szénatomos szénhidrogén-láncot tartalmazó észtereinek, savaddíciós sóinak és fémkomplexeinek az előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy L- vagy D-metionint, L-glutaminsavat vagy L-glutamint, L-hisztidint, D-fenilalanint, L-arginint vagy L-lizint, L-triptofánt vagy ennek amidját vagy valamely 1—18 szénatomos szénhidrogén-láncot tartalmazó észterét, továbbá adott esetben L- vagy D-szerint és/vagy glicint vagy ez utóbbinak az amidját vagy valamely 1—18 szénatomos szénhidrogén-láncot tartalmazó észterét vagy pedig az említett aminosavakból felépített megfelelő peptid-fragmenseket a peptid-kémia ismert módszerei szerint, a nem reagáltatandó funkciós csoportok megvédése mellett, a megfelelő sorrendben kapcsoljuk egymással, az így kapott védett peptid védőcsoportjait ismert módon eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott peptidet amiddá, 1—18 szénatomos szénhidrogén-láncot tartalmazó észterré, savaddíciós sóvá vagy fémkomplex-származékká alakítjuk. Az (I) általános képletnek megfelelő aminosav-szekvenciát tartalmazó peptid-lánc felépítése például a következő módszerekkel történhet: a) valamely megfelelő, legalább egy védett a-amino-csoportot és egy aktivált terminális karboxilcsoportot tartalmazó aminosavat vagy peptidet valamely, egy szabad a-amino-csoportot tartalmazó és adott esetben az egyéb reakcióképes csoportokon védett aminosavval vagy peptiddel kondenzálunk és/vagy b) valamely megfelelő, egy aktivált a-amino-csoportot és legalább egy védett karboxilcsoportot tartalmazó aminosavat vagy peptidet valamely, egy szabad terminális karboxilcsoportot tartalmazó és adott esetben az egyéb reakcióképes csoportokon védett aminosavval vagy peptiddel kondenzálunk és/vagy c) valamely, megfelelő, egy szabad karboxilcsoportot és legalább egy védett a-amino-csoportot tartalmazó aminosavat vagy peptidet kondenzálószer jelenlétében valamely, egy szabad a-amino-csoportot és legalább egy védett karboxilcsoportot tartalmazó aminosavval vagy peptiddel kondenzálunk. A karboxil-csoport aktiválása során a karboxilvegyületeket például savhalogenidekké, azidokká, savanhidridekké, imidazolidokká, vagy aktivált észterekké, például cianometil- vagy p-nitrofenil-észterekké alakítjuk. Az amino-csoport aktiválása során az aminovegyületet például foszfátamiddá alakíthatjuk. Az aminosavak vagy peptidek kondenzálását például az E. Schroder és K. Lübke: The Peptides (Academis Press, 1965) c. szakkönyv I. kötetében ismertetett karbodiimid-módszerrel, azid-módszerrel, anhidrid-módszerrel vagy aktív észter-módszerrel, valamint Merrineld u. n. „szilárd fázis" módszerével (J. Am. Chem. Soc. 85, 2149, 1963) végezhetjük. Az (I) általános képletű peptidek előállítására valamennyi említett módszert felhasználhatjuk. Az aminosavak vagy peptidek reakcióba nem lépő, reakcióképes csoportjait a kondenzáció előtt 4 hidrolízissel vagy redukcióval könnyen lehasítható védőcsoportokkal védjük. A karboxil-csoportot ennek megfelelően például metanollal, etanollal, t-butanollal, benzilalkohollal vagy p-nitrobenzil-5 alkohollal észteresíthetjük, vagy amid-csoporttá alakíthatjuk. Tekintettel arra, hogy az amid védőcsoport nehezen távolítható el, előnyösen csak a kész peptidlánc terminális hidroxil-csoportját, azaz a glicin vagy triptofán karboxil-csoportját védjük amidá-10 lássál. Az amino-csoport védőcsoportjai előnyösen savakból, például alifás, aromás, aralifás vagy heterociklusos karbonsavakból, így ecetsavból, klórecetsavból, vajsavból, benzoesavból, fenilecetsavból, vagy piridinkarbonsavból származtatható csopor-15 tok, szénsavból származtatható csoportok, például etoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, t-butiloxikarbonil-, vagy p-metiloxi-benziloxi-karbonil-csoport, vagy szulfonsavakból származtatható csoportok, például benzolszulfonil- vagy p-toluolszulfonil-20 -csoportok lehetnek. Az amino-csoport védelmére egyéb csoportokat, így helyettesítetlen vagy helyettesített aril- vagy aralkil-csoportokat, például benzil- vagy trifenilmetil-csoportot is felhasználhatunk. Az arginin guanidin-csoportját előnyösen nitro-25 csoporttal, míg a hisztidin imino-csoportját célszerűen benzil- vagy tritil-csoporttal védjük. A karboxil-csoport védelmére előnyösen t-butoxi-csoportot, míg az amino-csoport védelmére előnyösen butoxikarbonil-, benziloxikarbonil- vagy tozil-cso-30 portot alkalmazunk. A védőcsoportokat az adott vegyülettől függően különféle módszerekkel, például trifluorecetsavas reakcióval vagy enyhe redukcióval, így katalitikus hidrogénezéssel (például Pd-katalizátor jelenlété-35 ben), vagy brómhidrogénsav-jégecet eleggyel hasíthatjuk le. Az (I) általános képletű peptidek sóin, komplexein és származékain az alábbi vegyületeket értjük: 1. az (I) általános képletű peptidek savaddíciós 40 sói, 2. az (I) általános képletű peptidek egy vagy több amino-csoportján acil-szubsztituenst, például acetil-, benzoil- vagy fenilpropionil-csoportot hordozó származékok, 45 3. az (I) általános képletű peptidek helyettesítetlen, vagy — előnyösen legalább 8 szénatomos alkil-csoportokkal — helyettesített amidjai, továbbá az (I) általános képletű peptidek észterei, előnyösen 8—18 szénatomos alifás, aromás vagy aralifás alko-50 holokkal képezett észterei, 4. az (I) általános képletű peptidek nyújtott hatást biztosító szervetlen vagy szerves vegyületekkel képezett fémkomplexei. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós 55 sói közül a gyógyászatilag alkalmazható savakkal, például hidrogénhalogénsavakkal, foszforsavval, ecetsavval, fenilpropionsavval, maleinsavval, borkősavval és citromsavval képezett sóit említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen 60 nyújtott hatással rendelkező származékaikká alakítjuk. E származékok hatásideje hosszabb az alapvegyületénél, és az alapvegyületeknél rendszerint erősebb hatású pszichofarmakonok. A nyújtott hatással rendelkező vegyületek előállí-65 tása során az (I) általános képletű peptideket szerves 2