163561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-Sz-triazoló [4,3-a] pirazin-származékok előállítására
3 163561 4 oldószerben, -10 C° és +25 C° közötti hőmérsékleten hidrazinnal reagáltatunk. Az eljárást sokfajta poláros és nem-poláros szerves oldószerben és vízben végezhetjük el. Amennyiben 5 nem vízben vagy kis szénatomszámú alkanolokban (pl. metanolban vagy etanolban) dolgozunk, a kapott termék a kiindulási anyagból az 1-ciano-csoport kilépése útján képződő hidroxipirazin-származékkal szennyezett. Oldószerként előnyösen vizet alkalmaz-10 hatunk, mikoris a hidrazint kényelmesen hidrazinhidrát alakjában alkalmazhatjuk. Az elegy pH-ja 9-10 és ez a pH-tartomány előnyös. A terméknek a reakcióelegyben való oldhatóságának csökkentése céljából az elegyhez valamely sót (pl. nátriumklorid) adhatunk. 15 A reakciót -10 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Magasabb hőmérsékleten a termékben levő szennyező hidroxi-pirazin mennyisége nő, míg alacsonyabb hőmérsékleten a reakció lassabban játszódik le. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy 20 kezdetben 0 C°-on dolgozunk, majd a hőmérsékletet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A 3. és 6. példában a találmányunk szerinti 25 eljárást és az 1., 2., 4. és 5. példában a közbenső termékek előállítását mutatjuk be. nok voltak ismertek, ezek azonban nem származtathatók le heteroaromás vegyületekből. Minthogy az l-ciano-2-pirazinonok a 2-hidroxi-3,5-dialkil-pirazinokból egyetlen alacsony hőmérsékleten végrehajtott új reakció-lépésben állíthatók elő, a találmányunk szerinti eljárás az ismert módszerekkel szemben az alábbi előnyökkel rendelkezik: a kiindulási 2-hidroxi-3,5-dialkil-pirazinoktól számítva a reakció-sor mindössze két lépésből áll, a magasabb hőmérsékleten lejátszódó reakciókat az azokkal kapcsolatos veszélyekkel együtt elkerüljük, az összkitermelés javul — az R1 helyén metil-csoportot és R 2 helyén n-propil-csoportot tartalmazó előnyös (III) általános képletű vegyület a találmányunk szerinti eljárás esetében az elméleti kitermelésre számítva 58%-os, míg az ismert módszenei mindössze 24%-os összkitermeléssel állítható elő. A közbenső termékek az (I) általános képletű új l-ciano-2-pirazinon-származékok (mely képletben R' és R2 azonos vagy különböző lehet és jelentésük 1—4 szénatomos alkil-csoport). Az (I) általános képletű l-ciano-2-pirazinon-származékokban R1 és R 2 jelentése előnyösen együttesen legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkil-csoport. R1 vagy R2 jelentése előnyösen metil- vagy n-propil-csoport. R1 jelentése előnyösen metil-csoport és R 2 jelentése előnyösen n-propil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű hidroxi-pirazin-származékot (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) a hidroxi-pirazint anionjává alakító bázis jelenlétében valamely ciánhalogeniddel reagáltatunk. A reakciót hígító- vagy oldószerben végezhetjük el. Vízzel elegyedő poláros oldószereket (pl. dimetilformamidot, dioxánt vagy tetrahidrofuránt) vagy a fenti oldószereknek vízzel képezett elegyeit, továbbá vizet vagy toluolt alkalmazhatunk. Előnyös reakció-közeg a dimetilformamid-víz elegy. Ciánhalogenidként különösen előnyösen ciánkloridot vagy ciánbromidot alkalmazhatunk, különösen ciánkloridot. A ciánhalogenidet ekvimolárisnál nagyobb mennyiségben alkalmazhatjuk. Bázisként előnyösen pl. alkálifémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot) vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó tercier szerves alkilaminokat (pl. trietilamint) alkalmazhatunk. Amennyiben vízmentes közegben dolgozunk, előnyösen alkálifémhidrideket (pl. nátriumhidridet vagy káliumhidridet) vagy alkálifémalkoholátokat (pl. káliumterc. butilátot) használhatunk. A reakciót -10 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-10 C°-on végezhetjük el. A fenti eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű hidroxi-pirazin-származék és ciánklorid reakcióját vizes dimetilformamidban, nátriumhidroxid jelenlétében, 0-10 C°-on végezzük el. Találmányunk tárgya eljárás (III) általános képletű amino-sz-triazolo[4,3-a]pirazin-származékok előállítására (mely képletben R1 és R 2 jelentése azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkil-csoport) azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű 1-ciano-2-pirazinon-származékot (mely képletben R1 és R2 jelentése az előzőkben megadott) hígító- vagy 1. példa 8,2 g ciánkloridot keverés közben 4,8 ml dimetilformamid és 30 ml víz elegyében 0-5 C°-on oldunk és az oldathoz 17,0 g 2-hidroxi-5-metil-3-n-propil-pirazin-hidrát, 4,4 g nátriumhidroxid és 30 ml víz oldatát adjuk 0-5 C°-on 5 perc alatt. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és szárítjuk, 15,9 g l-ciano-5--metS-3-n-propil-2-pirazinont kapunk (90%), op. 69-70 C°. 2. példa 22,2 g vízmentes 2-hidroxi-5-metil-3-n-propil-pirazint 100 ml dimetilformamidban oldunk és az oldathoz 0 C°-on keverés közben részletekben 7,7 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid diszperziót adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 0-5 C -on keverjük, majd 30 perc alatt 17,0 g ciánbromidnak 20 ml dimetilformamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd 1 kg jég-víz elegybe öntjük. A képződő szilárd anyagot szűrjük, vízzel, majd benzinnel mossuk és szárítjuk. A kapott termék 8,2 g (32%) l-cíano-5-metil-3-n-propil -2-pirazinon. Op. 69-70 C°. 3. példa 746 g nátriumkloridnak és 466 ml (100%-os) hidrazinhidrátnak 2400 ml vízzel képezett oldatához keverés közben 0 C°-on 700 g l-ciano-5-metil-3-n-propil-2-pirazinont adunk. A reakcióedényt lezárjuk és az elegyet 2 napon át keverjük, miközben a hőmérséklet lassan szobahőmérsékletre emelkedik. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot 300 ml vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott termék 490 g (65%) 3-amino-6-metil-8-n-propü-sz-triazolo[4,3-a]pirazin. Op. 199-200 C°. A kapott termék közvetlenül acilezett származékká alakítható. így pl. ecetsavanhidriddel acilezhető. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
