163558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trimetilszililoxi-szteroid-vegyületek előállítására
163558 5 6 RS' hidrogénatomot, Rb hidrogénatomot, benzoil- vagy valeroilcsopbrtot képvisel, R2 és R2 jelentése a fentivél egyező, mimellett a (IV) általános képletben a 8- és 9-helyzetű vagy a 9- és 11-helyzetű szénatomok közötti kötés telítetlen is lehet és a 8- és 14-helyzetű szénatomok közötti kötés helyett ez a gyűrű nyitott is lehet, az (V) általános képletben a 8- és 9-helyzetű vagy 8- és 14-helyzetű, illetőleg 14- és 15-helyzetű szénatomok közötti kötés telítetlen is lehet, a (VI) általános képletben a 4- és 5-helyzetű vagy az 5- és 6'helyzetű szénatomok közötti kötés telítetlen is lehet és a B gyűrű egy CH2-csoporttal bővítve lehet -trimetilklórszilánnal és/vagy hexametil-diszilazánnal reagáltatunk. A kiindulási anyagként alkalmazott (IV), (V), illetőleg (VI) általános képletű szteroid-alkoholoknak a trimetilklórszilánnal és/vagy hexametil-diszilazánnal való reagáltatását a találmány értelmében előnyösen valamely dipoláros aprotikus oldószerben, célszerűen dimetilformamidban, dimetilacetamídban vagy dimetüszulfoxidban folytatjuk le. Azt tapasztaltuk, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott hidroxi-, illetőleg polihidroxi-szteroidok primer, szekunder, tercier, Ületőleg fenolos hidroxilcsoportjai elegendő mennyiségű hexametil-diszilazánnal és trimetilklórszilánnal való reagáltatás esetén teljes mértékben reakcióba lépnek és a megfelelő, valamennyi szabad hidroxilcsoporton szilüezett trimetilszililoxi-szteroidok képződnek. Ha viszont a fenti reakcióban csak hexametil-diszilazánt alkalmazunk, akkor csupán a fenolos, valamint a primer és szekunder hidroxilcsoportok alakulnak át trimetilszililoxi-csoportokká, míg a tercier hidroxilcsoportok változatlanok maradnak. A találmány szerinti eljárással előállított trimetilszililoxi-szteroid-vegyületeket megfelelő ideig tartó kristályosítás útján, vagy adott esetben vizes kicsapás után, kristályos alakban kvantitatíve kinyerhetjük a reakcióelegyből. Azt találtuk továbbá, hogy az olyan (I), (II), illetőleg (III) általános képletű trimetílszililoxi-szteroid-vegyületeket, amelyek a kívánt trimetilszililoxicsoporton, illetőleg -csoportokon kívül szabad hidroxilcsoportokat is tartalmaznak, tehát amelyek nem valamennyi funkcionális hidroxilcsoporton vannak trimetilszililéterré alakítva, a találmány keretében oly módon is előállíthatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással kapott, de a kívántnál több trimetilszililoxicsoportot tartalmazó szteroidot valamely alkohollal, például metanollal vagy benzilalkohollal való kezelés útján részlegesen deszililezzük, majd az így kapott, szabad funkcionális hidroxilcsoportot is tartalmazó trimetilszililoxi-szteroidot víz hozzáadása útján kicsapjuk és elkülönítjük a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. J. példa 17 a-etinü-3-metoxi-17|3-trimetilszililoxi -A1 , 3 , s 0 °)-ösztratrién 3 g mesztranolt melegítés közben 30 ml dimetilformamidban oldunk, az oldatot lehűtjük, és keverés közben 6 ml hexametil-diszilazánt és 2 ml trimetilklórszilánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 0,5 órán át állni hagyjuk, majd a 17a-etinil-3-me toxi-17/5--trimetilszüiloxi-Al>3> 5 ( 10 )-ösztratriént 30 ml vízzel kristályos forróban kicsapjuk. A kristályos terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Hozam: 3,58 g (97%). Op.: 135-138 °C. Hexános átkristályosítás után 136-138 °C-on olvadó terméket kapunk, (Ű0D=-3,2° (o=l, dioxán). 2. példa 17 a -Etinil-3-ciklopentiloxi-17/3-trimetilszililoxi-Al,3,5(10)-ösztratrién 2 g etinüösztradiol-3-ciklopentilétert 15 ml dimetilformamidban oldunk, az oldathoz 2,4 ml hexametil-diszilazánt és 0,8 ml trimetilklórszilánt adunk, és az elegyet 15 percig állni hagyjuk. A terméket vízzel kristályos formában kicsapjuk, kiszűrjük és szárítjuk. 2,36 g 17a-etinil-3-ciklopentiloxi-17|3-trimetilszililoxi-Al,3,5(10).ósztratriént kapunk (99%). O.p.: 138-140 °C. Hexános átkristályosítás után 138-141 °C-on olvadó terméket kapunk. $. példa 17a -Etinil-3,i7^bisz-trimetilszililoxi-Al>3,5(10)-osztratrién 1 g etinilösztradiolt 10 ml dimetilformamidban oldunk, az oldathoz 2 ml hexametil-diszilazánt és 0,66 ml trimetilklórszilánt adunk, és az elegyet 0,5 órán át állni hagyjuk. A 17a-etinil-3,17/3-bisz-trirnetílszililoxi-AM.SÜOKösztratriént vízzel kristályos formában kicsapjuk a reakcióelegyből, a kristályos terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Hozam: 1,42 g (95%). O.p.: 143-146 °C. 4. példa 17a-EtinU-3/3,170-bisz-trimetilszililoxi-As -androsztén 0,5 g 17a-etinü-As -androsztén-3|3,170-diolt melegítés közben 15 ml dimetilszulfoxidban oldunk, az oldathoz 2 ml hexametil-diszilazánt és 0,66 ml trimetilklórszilánt adunk, és az elegyet 2 órán át állni hagyjuk. A kristályosan kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 700 mg (96%) 17a-etinil-30,170-bisz-trimetilszililoxi-A5 -androsztént kapunk, o.p.: 144-145 °C. 5. példa 17a- Klóretinil-S-metoxi-n^-trimetilszililoxi-A1 . 3 ^(lO)-ö'sztratrién 1,9 g 17a-lclóretinil-3-metoxi-A1 . 3 .5(10)-ösztratrién-17/3-olt dimetilformamidban oldunk, az oldathoz 3 ml hexametil-diszilazánt és 1 ml trimetilklórszilánt adunk, és az elegyet 30 percig állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1-3. példákban leírt módon dolgozzuk fel. 2,2 g (96%) 17a-klóretinil-3-metoxi-17/J-trimetilszililoxi-A1 > 3 . 5 (1°)-ösztratriént kapunk, o.p.: 111-112,5 °C. Hexános átkristályosítás után 112-114„,°C-on olvadó terméket kapunk (a)r>=-17,4° (C=l, dioxán) 6. példa dl-17a-etinil-3-metoxi-17j3-trimetilszililoxi-A-1,3,5(10),8.ösztratetraén 4,5 g dl-17a-etinil-3-metoxi-Al'3 -s ( i0 )» 8 -ösztra-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
