163556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15 béta-epoxi-kardenolid- és 14,15 béta-epoxi-bufadienolid -glikozidok előállítására
3 zésben kiválik vagy vízelválasztó szerekkel a vizet elvakítjuk. Acil-halogér-piranózként a D- és a L-sorozat származékai p. a következők jönnek számításba: Cf-acetobróm-D »iukóz, a-acetoklór-D-glukóz, a-ace- 5 tobróm-L-ramnóz, a-acetobróm-L-mannóz, a-(p-nitrobenzoil)-klór-L-ramnóz, a-benzoil-bróm-L-ramnóz, a-acetobróm-D-galaktóz. A képződött acilezett piranozid izolálása kromatográfiás úton történhet, a nyers terméket azonban a 10 szabad glikoziddá is hidrolizálhatjuk és az egyéb reakciótermékektől való elválasztás után ismét acilezhetjük. Í, A hipohalogénessavak mint HOCI illetve HOBr addicionáltatása céljából ezeket a savakat a megfelelő 15 N-halogén-vegyületekből szabadítjuk fel savakkal, pl. az N-klórszukcinimidet vagy N-tjrómacetamidot perklórsawal, az N,N-dibróm-berízolszulfonsavamidot ecetsavval (Ponsold-reagens). A 14,15/5-epoxi-vegyületté történő átalakítás cél- 20 jából a halogénhidrogének kihasításához bázisos anyagokat, mint nátriumacetátot, káliumacetátot, alumíniumoxidot, aminokat, ammóniát vagy bázisos ioncserélőket alkalmazunk. A még jelenlevő acil-csoportok lehasítását alumíniumoxiddal, aminokkal vagy 25 ammóniával való hosszabb kezeléssel vagy vizes-alkoholos hidrogénkarbonát-oldatokkal való kezeléssel végezzük. Mindkét reakciót célszerűen egy munkamenetben végezzük. így pl. igen előnyösnek bizonyult, hogyha az acilezett glikozidok 14,15-halogén- 30 hidrinjeit alkoholos ammóniával 0°C-onközvetlenül az elszappanosított 14,15j3-epoxi-gliközidokká alakítjuk át. Az összhozam (glikozidálás és epoxidálás) 50%-ig terjed. A találmány szerinti eljárás segítségével a példák- 35 ban felsorolt vegyületeken kívül még a következő vegyületek állíthatók elő: 3$[L mannopiranoziloxi]-14,15(3-epoxi-5|3-hidroxi-19--oxo-50-kard-2O(22)-enolid 3j3-(L-ramnopiranoziloxi)-14,15(3-epoxi-5|3-hidroxi-19- 40 -oxo-50-bufadienolid A fentiekben ismertetett glikozidok új vegyületek. Erősen pozitív inotrop hatást gyakorolnak a szívizomra, így pl. a rezibufogenin-ramnozid csaknem olyan hatásosnak bizonyult, mint a Proscillaridin. Ez a tény 45 rendkívül meglepő, mivel irodalmi adatok szerint a szabad geninnek nincs szívméreg-hatása (Fieser, H. és L. F.: Steroids, Reinhold Publ. Corp. New York, 1951, 795 old.). A találmány szerinti vegyületek előnyösen használ- 50 hatók szívmegbetegedések, főként szívelégtelenség, tachycardia és ingervezetési zavarok gyógyszeres kezelésére. A vegyületeket előnyösen tabletta vagy drazsé alakban orálisan adjuk be, a gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül segéd- és vivő- 55 anyagokat, pl. tejcukrot, keményítőt, cukrot stb. tartalmaznak. A vegyületek közbenső termékként is felhasználhatók további szívre hatásos szteroidok előállításánál. Dózisként egy tablettára számítva 0,1-0,25 mg hatóanyagot alkalmazunk. 60 1. példa a) 14-anhidrobufalin-a.L- ramnopiranozid 150 mg 14-anhidrobufalin, 200 mg a-acetobrómramnóz és 200 mg ezüstkarbonát keverékét 30 ml 65 4 1,2-diklóretánban nitrogén-légkörben, visszafolyató hűtő alatt melegítjük (fürdőhőmérséklet 120 °C). A víz leválasztása céljából a hűtő gőzterébe 10 g Sikkon (^vízmentes gipsz) terméket tartalmazó Soxhlethüvelyt függesztünk be. Először 30 perc, majd további 60 perc eltelte után ismét 200-200 mg a-acetobrómramnózt és 100-100 mg ezüstkarbonátot adagolunk. 60 perc eltelte után a reakcióelegy szűrletét rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 15 ml metanolban feloldjuk és 7,5 ml 0 °C-on telített metanolos ammónia-oldat hozzáadása után 16 óra hosszat 0 °C-on állni hagyjuk, A hidrolízisnél kapott reakcióelegyet rotációs bepárlóban kb. 1 ml össztérfogatra bepároljuk és a glikozidot víz hozzáadása után leválasztjuk. A nyers terméket 5 ml metilénkloridban feloldjuk és az oldatot 10 ml benzol hozzáadása után kb. 3 ml térfogatra bepároljuk. Ekkor a glikozid mikrokristályos dákban válik ki. Hozam: 130 mg, olvadáspont 174-178 °C. IR-sávok 3430, 2920, 1740 és 1715, 1630, 1530,1445,1370, 1230, 1115 és 1040 cm-l hullámhosszon. U.V. *max: 300 m/Li, >E=5350. b) 14-anhidrobufalin-«,L-ramnopiranozid -2' ,3 \ '.4'-triacetát Az előbbi a) példában kapott glikozidot 1 ml piridinben feloldjuk, majd 1 ml ecetsavanhidrid hozzáadása után 15 percig 65 °C-on melegítjük. Végül az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot kevés acetonban feloldjuk és vízzel kicsapjuk. A kenődő csapadékot exszikkátorban kiszárítjuk és ismét aceton-víz felhasználásával oldás-kicsapás útján tisztítjuk. Hozam: 150 mg, IR-sávok: 2930, 1720-1750, 1635, 1530, 1445, 1365, 1210-1245, 1115 és 1040 cm-1 . U.V. X max : 298 mu (E=5200). c) Rezibufogenin-a.L-ramnopiranozid 115 mg 14-anhidrobufalin-á,L-ramnopiranozid-2',3',4'-triacetátot 2 ml dioxánban feloldunk, majd 3 ml H2 0 és 0,07 ml jégecet hozzáadása után 40 percig 0 °C-on 90 mg N,N-dibróm-benzol-szulfonamiddal keverjük. A reakcióelegyet végül 20 ml jegesvízzel, majd 5 ml telített nátriumklorid-oldattal elkeverjük. Az elkülönülő brómhidrint leszűrjük és vízzel mossuk. Az epoxid-képzéshez és az acetil-csoportok lehasításához a szűrőn szárított brómhidrint 5 ml metanolban feloldjuk és 0 °C-on 2,5 ml 0 °C-on telített metanolos ammónia-oldattal kezeljük. 16 óra eltelte után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml 1:1 arányú metanol-víz-elegyben feloldjuk és rotációs bepárlóban szobahőmérsékleten 2 ml-re bepároljuk. A ramnozid-nyersterméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Tisztítás céljából a nyers terméket 20 ml metilénkloridban feloldjuk és 20 ml diizopropiléter hozzáadása után 5 ml-re bepároljuk. A mikrokristályos alakban leváló ramnozid olvadáspontja 170-180 °C. Hozam: 88 mg. IR-sávok: 3430, 2930. 1720, 1625, 1530, 1445, 1375, 1220, 1115 és 1040 és 975 cm-1 .U.V. X max : 298 nyx 2. példa a) 14-anhidro-digitoxigenin-0,D-glukopiranozid
