163556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15 béta-epoxi-kardenolid- és 14,15 béta-epoxi-bufadienolid -glikozidok előállítására
163556 5 2 g 14-anhidro-digitoxigenin, 1,3 g ezüstkarbonát és 1,4 g a-acetobrómglukóz keverékét 140 ml 1,2-diklóretánban nitrogén-légkörben visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Fürdőhőmérséklet 120 °C. A víz leválasztását az 1 a) példával analóg módon végezzük. 40 perc eltelte után 1,86 g a-acetobrómglukózt, további 50 perc, valamint még 1 óra eltelte után 1,63-1,63 g a-acetobrómglukózt és 0,65-0,65 g ezüstkarbonátöt adunk a reakcióelegyhez. A feldolgozást további 1 órás reakcióidő után végezzük és az azt követő hidrolízist az 1 a) példa szerint. Hozam: 1,4 g, olvadáspont 172—177 °C (nyers termék). b) 14-anhidro-digitoxigenin-j3,D-glukozid-2',3 ,4',6'-tetraacetát Az a) példa szerint kapott 1 g glikozidot 5 ml piridin és 5 ml ecetsavanhidrid keverékében 30 percig 65 °C-on melegítjük, végül a reakcióelegyet az 1 b) példa szerint feldolgozzuk. Hozam: 1,2 g, a részben amorf nyerstermék olvadáspontja 130-135 °C. c) 3j3-hidroxi-14,15j3-epoxi-kardenolid-0,D-glukopiranozid a 2 b) példa szerint kapott tetraacetátból 1 g-ot 18 rnl dioxánban oldunk, 2,7 ml víz és 0,625 ml jégecet, majd 0,8 g N,N-dibróm-benzolszulfamid hozzáadása után 50 percig 0 °C-on keverjük az elegyet. A feldolgozást és a hidrolízist az 1 c) példa szerint végezzük. Hozam: 470 mg, olvadáspont 178-180 °C. 3. példa 3|3-hidroxi-14,15j3-epoxi-kardenolid-a,L-ramnopiranozid Az 1. példával analóg módon előállítjuk a 3j3-hidroxi-14,15|3-epoxi-kardenolid-a,l^ramnopiranozid-ot. Az a,L-ramnopiranozid metanolból kristályosodik, olvadáspontja 190—193 °C. 4. példa 3/3,5/3-dihidroxi-14,15j3-epoxi-l 9-formil-19-norkardenolid-3j3-((i,Lramnopiranozid) Az 1. példával analóg módon 14-anhidro-sztrofantidin-ből (Diffugenin) előállítjuk a 3j3,5j3-dihidroxi-14,150 -epoxi-19-formil-19-norkardenolid-3/3-(|a,L-ramnopiranozid)-ot. A termék tisztítását preparatív vékonyréteg-kromatográfiával végezzük szilikagéllemezek segítségével. Futtatószerként 45% kloroform, 45% etilacetát, 9,5% metanol és 0,5% víz elegyét alkalmazzuk. A termék olvadáspontja 180-185 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 3(3-hidroxi-14,15ßepoxi-5/3-kardenolid-, illetve -5j3-bufadienolid-glikozidok előállítására - ahol llap A kiadásért felel: a Közgaz 6 R1 metil-vag-CH2OH csoport, . R2 jelentése azonos R 1 szubsztituens jelentésével, azonban formil-csoportot is jelenthet, R3 a butenolid- vagy kumalin-gyűrű, 5 R4 hidrogénatom vagy hidroxil-csoport - azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 14-anhidro-kardenolidot, illetve 14-anhidro-bufadienolidot — ahol R4 0-helyzetű hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, 10 RS ' metil-, -CHO vagy -CH2 OAc általános képletű csoport, amelyben Ac valamely rövídszénláncú alifás acil-gyök vagy egy adott esetben helyettesített benzoÜ-gyök, R3 jelentése a fenti — valamely III általános 15 képletű acil-halogén-piranózzal - ahol R6 metil- vagy —CH 2 OAc általános képletű csoport és Ac jelentése a fenti — reagáltatunk és a kapott IV általános képletű acilezett piranozidot -ahol 20 R3 — R6 és Ac jelentése a fenti — halogénessawal az V általános képletű halogénhidrinné — ahol R3 - R 6 jelentése a fenti - átalakítunk és a kapott V általános képletű vegyületet - ahol R3 -R és Ac jelentése a fenti - bázisos anyagokkal 25 kezeljük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése szívmegbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 30 valamely I általános képletű 30-hidroxi-14,15/?-epoxi-5/3-kardenolid- illetve -5ß-bufadienolid-glikozidot -ahol az egyes szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott — önmagában vagy adott esetben szpkásos gyógyászati vivőanyagokkal és/vagy 35 stabilizátorokkal elkeverve gyógyászatilag alkalmas formába alakítjuk át. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatóanyagaként rezibufogenin-a,L-ramnopiranozidot alkalma-40 zunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatóanyagaként 30-hidroxi-14,15j3-epoxi-kardenolid-/3,D-gluÍcopiranozid-ot alkalmazunk. 45 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatóanyagaként 3/3-hidroxi- 14,15|3-epoxi-kardenolid-c^Lramnopiranozid-ot alkalmazunk. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 50 módja, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatóanyagaként 30, 5j3-dihidroxi-14,15ß-epoxi-19-formil-19-norkardenöíid-3j3-(a,L-ramnopiranozid)-ot alkalmazunk. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 55 módja, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítményhez 1 dőzisegységre számítva 0,1-0,25 mg hatóanyagot keverünk. képlettel ági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 13-0917/74. OKISZ Labor
