163553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás P-helyettesített O-aroil-anilin nitrogénen szubsztituált származékainak előállítására
163553 23 Hidráit kókuszdióolaj Karnaubaviasz 1245,0 mg 45,0 mg A hidráit kókuszdióolajat és a karnaubaviaszt megfelelő, üvegbéléssel ellátott edényben összeömlesztjük és 450 °C-ra hűtjük. A hatóanyagot keverés közben hozzáadjuk és teljes diszpergálódásig keverjük. A keveréket kúpformákba öntjük. Az egyes kúpok súlya 1,3 g. 49. példa Az alábbi komponensekből parenterális felhasználásra alkalmas készítményt állítunk elő: [N-(2-benzoil-4-klór-fenil)-N-metil-karbamoU]-metilkarbaminsav-metilészter Dimetilacetamid Benzilalkohol Etanol Injektálási célokra alkalmas víz ad pro ml 5 mg 10% 1,5% 10,0% lml A hatóanyagot dimetilacetamidban oldjuk és benzüalkohollal, etanollal és vízzel elegyítjük. Az elegyet gyertyaszűrőn szűrjük, megfelelő ampullákba töltjük, az ampullákat lezárjuk és sterilezzük. 50. példa A 47-49. példákban ismertetett eljárással analóg módon tablettákat, kúpokat, ill. parenterális felhasználásra alkalmas készítményeket oly módon állíthatunk elő, hogy hatóanyagként [N-(2-benzoil-4-klór-fenil)-N-metil-karbamoil]metilkarbaminsav-metilészter helyett az alábbi vegyületek valamelyikét alkalmazzuk: [ N-( 2 -benzoil-4-nitro-fenil)-N-metil-karbamoil]-metilkarbaminsav-metilészter, {N-[4-klór-2-(2'-fluor-benzil)-fenil]-N-metil-karbamoil}-metilkarbaminsav-metilészter, 2-amino-4'-klór-2'-(a,a-dietoxi-benzil)-N-metil-ace'f -anilid, N-[4-klór-2-(a,a-dimetoxi-benzil)-fenil]-N-metil-etiléndiamín, •'{ N- [ 2- (2' - k 1 ór-benzoil)-4-nitro-fenil]-N-me til-karbamoilj-metilénkarbaminsav-metilészter. 51. példa 5 g 2-metilamino-5-klór-benzofenon, 5 rrű etilénglikol, 10 ml ortohangyasav-etilészter és 300 mg p-toluolszulfonsav elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 10%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal meglúgosítjuk és etilénkloriddal extraháljuk. Az extraktot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgélen szétválasztjuk (100 mg Si02( futtatószer 5:1 arányú diklórmetán-etilacetát elegy). Az etüacetát petroléter elegyből 1,7 g 4'-klór-2'-(fenil-1,3-dioxolán-2-il)-N-metil-formanilidet izolálunk. 0.p.:112-113°C. 2 g 4-klór'-(2-fenil-l,3-dioxolán-2-il)-N-metil-formanilidet 15 ml dimetilszulfoxiddal és 5 ml 28%-ds vizes nátriumhidroxid-oldattal 0,5 órán át 100°C-on melegítünk. A reakcióterméket jeges vízbe öntjük és éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres extraktot vízzel többször mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24 szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot (1,5 g) közvetlenül továbbalakítjuk. 1 g N-karbometoxi-glicin, 20 ml metilénklorid és 1,5 g foszforpentaklorid elegyét -20 °C-on keverjük, míg átlátszó oldat képződik (kb. 20 perc). Az oldatot 1.5 g fenti maradék, 20 ml metilénklorid és 100 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat 0°C-ra hűtött elegyéhez csepegtetjük. Az oldatot az adagolás befejezése után 15 percen át 0 °C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten hevesen keverjük. A szerves réteget vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szántjuk és bepároljuk. Éter-n-hexán elegyből 90 mg ÍN-[4-klór-2<2-fenu-l,3-dioxolán-2-il)-fenil]-N-metil-karbamoiiymetilkarbaminsav-metilésztert kapunk. O.p.: 148-150 °C. E vegyület a 42. példában ismertetett eljárással analóg módon is előállítható. 52. példa 150 mg [N-(2-benzoil-4-klór-fenií)-karbamoil]-metilkarbaminsav-metilésztert 5 ml dimetilformamidban oldunk, -30 °C-on 200 mg nátriumrnetiláttal elegyítjük és 0,5 órán át keverjük. Ezután 150 mg dietilarninoetilklorid-hidrokloridot adunk hozzá és 96 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A reakcióterméket jégecettel semlegesítjük, kb. 10%-os nátriumkarbonát-oldatba öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízzpl háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és a szűrletet bepároljuk. A dimetilformamidot finom vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (10 g Si02 futtatószer diklórmetán-etilacetát elegy). 500 g [N-[4-klór-2-(o-benzoil)-fenill-(2-dietilaminoetil)-karbamoil|-metilkarbaaminsav-metilésztert kapunk. NMR 1 ppm-nél 6 protonból álló triplett , CH2 —CH 3 NCH 2 -CH 3 2.6 ppm-nél 4 protonból álló kvadruplett -N CH2 -CH, NCH 2 -CHj 2,8-4,3 ppm-nél 4 protonból álló multiplett -N-CH2 -CH 2 -N(Kt) 2 3.7 ppm-nél 4 protonból álló szingulett -COO0H, 3.8 ppm-nél 2 protonból álló dublett, stb. -NH-CH2 -CO E vegyület a 7., 32. és 44. példában ismertetett eljárással analóg módon is előállítható. 12
