163552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás feniletilamin-származékok előállítására
163552 . 7 karbonsavat nátriumhidrogénkarbonát-oldattal izoláljuk, majd a lúgos oldatot megsavanyítjuk és ismét etüacetáttal extraháljuk. Az extrakt szárítása, bepárlása és a maradék etilacetát-hexán elegyből történő átkristályosítása után tiszta N-acetil-3-formil-L-tirozint kapunk. O.p. 133-134 °C. 3. példa 30,0 g N-acetil-3-formil-lrtirozin-etilészternek 715 ml 3 n sósavval képezett oldatát argon-atmoszférában keverés közben 2 órán át forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml 18%-os sósavból aktív-szén jelenlétében átkristályosítjuk. 16,0 g tiszta 3-formil-L-tirozin-hidrokloridot kapunk, mely 350 °C-ig nem olvad meg. (a)2 D 5 =-5,5 (c= 1,0%, vízben). 4. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon N-acetil-2-metil-3-(p-metoxi-fenil)-L-alanin-metilészterből az N-acetil-2-metil-3-(3-formil-4-metoxi-fenil)-I^alanin-metilészter közbenső terméken keresztül N-acetil-a-metil-3-formil-L-tirozin-metilésztert (o.p. 117-118 °C), 'pLrN-benzoü-3-(p-metoxi-m-metil-fenil)-alaninból a DL-N-benzoil-3-(3-formil-4-metoxi-5-metil-fenil)-alanin közbenső terméken keresztül DL-N-benzoil-3-(3-formil-4-hidroxi-5-metil-fenil)-alanint (o.p. 200-202 °C), p-hidroxi-feniletilaminból 5-(2-aminoetil)-szalicilaldehidet (o.p.) 173-176 °C), DL-3-hidroxi-fenilalaninból DL-4-formil-tirozint (o.p. 250 °C felett), DL-a-metil-p-hidroxi-m-metil-feniletilaminból DL-3-formil-a-5-dimetil-tir amint, a-metil-p-hidroxi-mmetil-fenilalaninból 3-formil-4--hidroxi-5-metil-fenilalanint (o.p. 150 °C, hidroklorid) állítunk elő. 5. példa A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon DL-N-benzoil-3-(3-formil-4-hidroxi-5-metil-feníl)-alaninból DL-3-formil-5-metil-tirozint (o.p. 300 °C felett), N-acetil-a-metil-3-formil-L-tirozin-metilészterből 3-formil-a-metil-L-tirozint (o.p. 350 °C felett, hidroklorid) állítunk elő. 6. példa 104 g DL-N(a-metil-p-metoxi-feniletil)-formamid és 98 ml diklórmetil-metíl-éter 2200 ml nitrobenzollal képezett oldatát 20—25 °C-on keverés és hűtés közben 236 ml titánkloriddal cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át 25 °C-on keverjük, majd 5 °C-ra hűtjük és 80 ml tömény sósav, 250 g jég és 4000 ml etilacetát elegyéhez adjuk. 50%-os vizes káliumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal kimerítően extraháljuk. Az extrakt bepárlása után visszamaradó DL-N-(a-metil-3-formil-4-rnetoxi-feniletil)-formamidot kovasavgélen történő adszorpcióval tisztítjuk, majd etilacetát-hexán elegyből átkristályosítjuk. O.p. 97-98 °C. 6,2 g DL-N-(a-metil-3-formil-4-metoxi-feniletil)-formamidot 70 ml nitrobenzolban oldunk. A kapott oldatot keverés közben 33 g bórtrifluorid és 140 ml nitrobenzol oldatához adjuk. Az elegyet 2 órán át 25 °C-on keverjük, majd 2 C-ra hűtjük és 160 g jégnek 8 25 ml etilacetáttal képezett elegyébe visszük be. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk! A visszamaradó DI^N-(a-rnetil-3-formil-4-5 - -hidroxi-féniletil)-formamidot kovasavgélen történő adszorpcióval tisztítjuk, majd etilacetát-hexán elegyből átkristályosítjuk. O.p. 96-97 °C. 7. példa 10 1 gDL-N-(a-metil-3-formil-4-hidroxi-feniletil)-formamidot '. 17 ml 3 n sósavval 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó DL-5-(2-amino-propil>szalicilaldehid-hidroklorid 15 25%-os sósavból történő átkristályosítás után 178 °C-on olvad (bomlás). 8. példa A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon 20 DL-N-(a-etil-m-metoxi-feniletil)-formamidbóí a DLN-(a-etil-4-formil-3-metoxi-feniletil)-formamid közbenső terméken keresztül DL-N-(a-etil-4-formil-3-hidroxi-feniletil)-formamidot (o.p. 85-86 °C), N-(m-metoxi-feniletil)-benzamidból a N-(4-formil-25 -3-metoxi-feniletil)-benzamid közbenső terméken keresztül N-(4-formil-3-hidroxi-feniletil)-benzamidot (o.p. 116-117 °C) állítunk elő. 9. példa 30 A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon DL-N-(a-etil-4-formil-3-hidroxi-feniletil-formamidból DL-4-(2-amino-butil)-szalicilaldehid-hidrokloridot (o.p. 165 °C, bomlás), N-(4-formil-3-metoxi-feniletil)-benzamidból 4-(2-35 -aminoetil)-szalicilaldehid-hidrokloridot állítunk elő. 10. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: N-acetil-3-formil-L-tirozin-etilészter 100 mg 40 Tejcukor 61 mg Kukoricakeményítő 30 mg Polivinilpirrolidon 4 mg Talkum 5 mg A hatóanyagot a tejcukorral és a kukoricakeményí-45 tővel összekeverjük, majd a polivinilpirrolidonnak 40 ml etanollal képezett oldatát hozzáadjuk és granuláljuk. A granulátumot 30 °C-on szárítjuk, a talkummal összekeverjük és tablettákká préseljük. Az egyes tabletták súlya 200 mg. 50 Az egyes tabletták hatóanyagtartalma 100 mg. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű feniletilarnin-származékok, optikai antipódjaik és sóik előállítására, 55 mely képletben az egymáshoz viszonyítva orto- vagy para-helyzetben elhelyezkedő Rí és R2 szubsztituensek közül az egyik formil-csoportot és a másik hidroxil-csoportot jelent, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy kis 60 szénatomszámú alkil-csoport, Rs jelentése hidrogénatom, karboxil- vagy kis szénatomszámú alkoxikaibonil-csoport, R6 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanoil: vagy aroil-csoport, előnyösen benzoil-cso-65 port, 4
